Что такое алкаптонурия?
Алкаптонурия является одним из редких аутосомно-рецессивных генетических заболеваний, возникающих в результате дефицита гомогентизат-1,2-диоксигеназы [ГГД]. Ген HGD экспрессируется в печени, почках, предстательной железе, тонком и толстом кишечнике. Этот фермент играет роль в метаболизме тирозина, который превращает гомогентизиновую кислоту в малат и ацетат. В отсутствие ГГД гомогентизиновая кислота, избыточно вырабатываемая печенью, окисляется до полимера защитного пигмента. Накопление этого пигмента в различных тканях приводит к системному заболеванию. Этот процесс называется защитой.
Признак и симптомы
Алкаптонурия является генетическим заболеванием, и у пациентов при рождении моча темная. Однако до совершеннолетия обычно не бывает дополнительных симптомов. Симптомы прогрессируют медленно. Моча пациентов с алкаптонурией может казаться аномально темной или стать черной при длительном контакте с воздухом. Однако, поскольку это изменение часто длится несколько часов, оно часто остается незамеченным. В младенчестве подгузники могут окрашиваться в черный цвет (из-за контакта воздуха с мочой), хотя это явление часто не замечают или игнорируют.
Первые заметные признаки и симптомы алкаптонурии обычно не появляются до 30 лет и вызваны хроническим накоплением гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани, особенно в хрящах. У пациентов развивается состояние, называемое гуардиозом, при котором соединительная ткань, такая как хрящ, становится синей, серой или черной из-за хронического накопления гомогентизиновой кислоты. У многих пациентов хрящ уха может стать утолщенным, иметь неправильную форму и изменить цвет на синий, серый или черный. В конечном итоге это изменение цвета может появиться на коже, покрывающей хрящ. Во многих случаях белки глаз (склера) также обесцвечиваются. Однако эта пигментация не мешает зрению.
Помимо хрящей гомогентизиновая кислота накапливается в других соединительных тканях, включая сухожилия, связки и даже кости. Со временем пораженная ткань становится бесцветной, ломкой и слабой. У пациентов могут развиться аномалии сухожилий, включая утолщение ахиллова сухожилия и тендинит. Пораженные сухожилия и связки могут быть особенно склонны к разрыву. Со временем изменение окраски сухожилий может стать заметным на коже над ними.
Длительная алкаптонурия приводит к хроническим болям и воспалению суставов (артриты), особенно в позвоночнике и крупных суставах (протективная артропатия). Остеоартрит может быть серьезным и привести к инвалидности. Боль в пояснице и скованность являются общими симптомами и иногда появляются в возрасте до 30 лет. Диски между позвонками уплощаются и кальцифицируются. В конце концов, позвонки или другие кости могут срастаться, что делает пораженные суставы тугоподвижными или неподвижными (анкилоз). Заболевание может поражать позвоночник, вызывая его ненормальное искривление наружу, что приводит к наклону (кифозу) и потере роста. Обычно поражаются также бедра, колени и плечи. Подвижность суставов обычно ограничена, а также может наблюдаться скопление жидкости в пораженных суставах (экссудат). Аномалии суставов прогрессируют и в конечном итоге могут потребовать замены сустава.
Дополнительные симптомы могут быть менее распространены при алкаптонурии. Хотя эти симптомы встречаются реже, чем основные симптомы алкаптонурии, они встречаются чаще, чем можно было бы ожидать в общей популяции. К таким симптомам относится нефролитиаз, который развивается у 50 процентов пациентов старше 64 лет. У мужчин с алкаптонурией также могут образовываться камни в предстательной железе. Прохождение этих черных камней может быть очень болезненным.
У некоторых пациентов может развиться заболевание сердца, вызванное накоплением гомогентизиновой кислоты в аортальном или митральном клапанах. Этот накопленный материал вызывает тротуар и стеноз (стеноз) отверстий клапана. Иногда стеноз настолько серьезно, что необходимо заменить аортальный клапан. Аортальный клапан сочетает в себе нижнюю левую камеру (главная насосная камера) сердца с аортой (основная корпусная артерия). Митральный клапан расположен между верхней левой и нижней левой камерой сердца. Пациенты могут проскальзывать клапаны и / или обратную кровь через поврежденные клапаны (некурящиеся), которые могут привести к снижению кровотока по всему организму. Аорта также расширена. В некоторых случаях также может быть кальцификация мелких кровеносных сосудов, которые обеспечивают сердце в крови и кислороду.
Alkaptonuria не вызывает задержек развития или недостатков когнитивных функций и, похоже, не влияет на продолжительность жизни. Однако может возникнуть развитие хронической боли и проблем с перемещением.
Причины
Гомогентизин-1,2-диоксигенас (HGD) выражается в различных тканях организма, таких как почек, печень и тонкая кишка. HGD играет важную роль на трассе тирозина, превращая гомогентис кислоту в Maleiloacetoacet. HGD представляет собой белок длиной 445 аминокислот, расположенных на хромосоме 3К13,33. Мутация гена HGD приводит к тому, что дефицит фермента HGD, который приводит к значительному накоплению гомогентизматической кислоты.
Эти мутации происходят в определенных частях экзона. Нормальный HGD состоит из шести субъединиц, называемых гексамерами, расположенными в качестве двух тримеров, каждый из которых содержит атом железа. Различные мутации могут повлиять на функцию, структуру или растворимость HGD. В редких случаях это генетическое расстройство может быть передано в автосомном доминирующем порядке; В этих случаях другие дефекты другими генами, вероятно, являются ответственными.
Эпидемиология
Alkaptonuria — это редкое заболевание, происходящее по всему миру. Заболеваемость алкаптонуриями в мире составляет от 1 до 100 000-250 000 человек. Alkaptonuria одинаково касается мужчин и женщин, хотя симптомы обычно развиваются раньше и становятся более серьезными у мужчин.
Патофизиология
Гомогентис кислот оксидазы принимают участие в тирозинском и фенилаланином метаболизме. Тирозин в основном требуется для некоторых функций, таких как меланин, гормон и некоторые белки, но большинство из них не используется и в конечном итоге возникает ацетат и яблоко. В Alkaptonuria гомогентизин-1,2-диоксигеназу (HGD) не может образовывать 4-алибуацетат гомогентизнической кислоты; Как следствие, уровень гомогентизической кислоты в крови в 100 раз выше, чем обычно, даже если почки выделяют свои большие количества. HGD превращается в бензочинонуклеевую кислоту, из которой полимеры, соответствующие пигменту кожи — меланина. Они накапливаются в коллагене. Этот процесс нанесения называется защитой. Глопирование защитного пигмента связана с соединительными тканями различных органов, приводящих к разрушению суставов, клапанов и полных кровеносных сосудов.
Патологические последствия защиты включают артрит, повышение частоты почек камней, предстательной железы, желчных пузырей, мышечной штамп, сухожилия и связки.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы alkaptonuria. Сравнения могут быть полезны в дифференциальной диагностике.
Защита также может возникать как обратимое состояние, не связанное с alkaptonure. В таких случаях защита является результатом воздействия различных веществ, включая бензол, фенол и тринитрофенол. Защита также возникает у людей после длительного применения некоторых препаратов, включая противомалярийную медицину ATABRIN®, среду, очищающую кожу гидрохинона или антибиотика миноциклина. Долгосрочное использование углеродных кислотных повязков, которые могут быть использованы для лечения хронических язв кожи, могут также вызывать защитные изменения кожи.
Симптомы со стороны суставов и позвоночника при алкаптонурии могут напоминать симптомы, связанные с другими состояниями, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и остеоартрит.
Диагностика
Диагноз алкаптонурии ставится после обнаружения характерных симптомов, сбора подробного анамнеза, тщательной клинической оценки и выполнения различных специализированных тестов. Обнаружение значительного повышения уровня гомогентизиновой кислоты в моче указывает на алкаптонурию. Заболевание следует заподозрить у лиц с темной мочой. Однако, поскольку у некоторых пациентов с алкаптонурией моча не темная, целесообразно исключить заболевание у всех людей с остеоартритом, особенно у пациентов с ранними симптомами.
— Исследования и изображения.
Повышенный уровень гомогентизиновой кислоты в моче можно обнаружить с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии. Для определения наличия и степени поражения суставов и позвоночника, поражения аорты или митрального клапана можно использовать различные методы визуализации.
Молекулярно-генетическое тестирование, которое может обнаружить мутации в гене HGD, доступно на клинической основе. Однако это обследование не обязательно для подтверждения диагноза.
Эхокардиография может быть рекомендована лицам старше 40 лет для выявления возможных сердечных осложнений, таких как дилатация аорты, кальцификация или регургитация аортального или митрального клапана. При эхокардиографии звуковые волны отражаются от сердца (эхо), что позволяет врачам изучать функцию и движение сердца.
Компьютерная томография (КТ) может быть рекомендована для выявления кальцификации коронарных артерий.
Лечение
Лечение алкаптонурии сосредоточено на конкретных симптомах, которые есть у каждого человека. Пациентам с алкаптонурией часто назначают противовоспалительные препараты для лечения боли в суставах. В тяжелых случаях могут быть рекомендованы более сильные лекарства. Управление болью подбирается индивидуально для каждого случая и требует длительного наблюдения и корректировки.
Некоторым пациентам с алкаптонурией помогут физиотерапия и трудотерапия, которые помогут сохранить мышцы и суставы сильными и гибкими. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавших и их семей.
Некоторым людям с алкаптонурией требуется хирургическое вмешательство. Около половины людей с алкаптонурией нуждаются в замене тазобедренного, коленного или плечевого суставов, часто в возрасте от 50 до 60 лет. В редких случаях людям требуется операция на позвоночнике, включая спондилодез и/или удаление диска. Также может потребоваться операция по замене аортального или митрального клапана. В некоторых случаях хронические и болезненные камни в почках или предстательной железе могут потребовать хирургического вмешательства или профилактической терапии.
Диетические ограничения обычно неэффективны. Требуется серьезное ограничение потребления белка, которое трудно поддерживать в течение длительного периода времени. Кроме того, длительное резкое снижение потребления белка может быть связано с осложнениями.
У детей старшего возраста и взрослых высокие дозы витамина С также использовались для лечения алкаптонурии, поскольку витамин С ингибирует накопление и отложение гомогентизиновой кислоты. Однако длительное использование витамина С оказалось в целом неэффективным, и окончательные клинические исследования его эффективности отсутствуют.
Избегайте действий, которые вызывают значительную нагрузку на позвоночник и суставы, таких как напряженные виды спорта или тяжелая физическая работа.
Прогноз
Заболевание не влияет на продолжительность жизни. Однако качество жизни пациента значительно ухудшается, например, у многих пациентов возникают такие симптомы, как лишение сна, боль и затрудненное дыхание. Эти особенности начинаются на четвертом десятилетии жизни.
