Анемия Фанкони: что это такое, причины, симптомы, лечение

Что такое анемия Фанкони?

Фанкони анемия (AF для короткого) является редким генетическим заболеванием из категории наследственных синдромов дефицита костного мозга. У половины пациентов диагноз поставлен до 10 лет и примерно в 10% во взрослом возрасте.

Пациенты страдают от врожденных дефектов, таких как: короткая высота, неправильно большие пальцы и/или радиальные кости, пигментация кожи, небольшая голова, маленькие глаза, аномальные структуры почек и сердца и неровности скелета.

Это расстройство часто ассоциируется с прогрессирующей дефицитом всех клеток крови, продуцируемых костным мозгом — эритроцитами, лейкоцитами и тромбоцитами. Люди, пострадавшие от заболевания, имеют повышенный риск развития гемопоэтических клеток в костном мозге, называемых острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), или голова, шеи, кожи, пищеварительного тракта или гениталий.

Анемия Фанкони происходит одинаково у мужчин и женщин и во всех этнических группах. Обычно он наследуется как аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, но также было зарегистрировано наследство X.

Существует несколько подтипов AF, которые возникают в результате наследования двух мутаций гена в каждом из 18 различных генов. Большинство подтипов имеют характерные симптомы и признаки. Анемия Фанкони не такая же, как синдром Фанкони, редкое почечное нарушение.

Признаки и симптомы

Симптомы анемии Фанкони варьируются в зависимости от человека. Диагностированные симптомы включают различные физические нарушения, дефицит костного мозга и повышенный риск развития злокачественной опухоли. Физические неровности обычно выявляются в раннем детстве, но в редких случаях они диагностируются во взрослом возрасте. Проблемы с производством крови часто развиваются в возрасте 6-8 лет.

В большинстве случаев большинство пациентов имеют занятый костный мозг, хотя прогрессирование и возраст возникновения различны. У пациентов, которые живут в взрослом возрасте, рак головы и шеи, гинекологические и/или пищеварительные тракта в гораздо более раннем возрасте, чем в общем населении, может развиться, независимо от того, были ли у них предыдущие проблемы с крови.

— Физические нарушения.

По крайней мере, 60% людей ФП рождаются, по крайней мере, с одной физической аномалия. Нерегулярности могут включать любое из следующего:

• низкий рост;
• Аномалии большого пальца и рук: дополнительные пальцы, деформация или отсутствие больших пальцев, недоразвитие или отсутствие одной из костей предплечья;
• скелетные аномалии бедер, позвоночника или ребра;
• структурные проблемы с почками;
• пигментация кожи;
• Маленькая голова;
• маленькие, скрещенные или широко встроенные глаза;
• низкий вес при рождении;
• желудочно -кишечные проблемы;
• небольшие репродуктивные органы у мужчин;
• Недостатки ткани разделяют камеру сердца.

Люди с анемией могут испытать:

• усталость;
• повышен спрос на сна;
• слабость;
• головокружение;
• раздражительность;
• головные боли;
• бледный тон кожи;
• Затруднение дыхания;
• сердечные симптомы.

Чрезмерное синяки могут возникнуть после минимального травмы и спонтанного кровотечения из слизистых оболочек, особенно десен и носа.

— Недостаток костного мозга.

Костный мозг — это губка посреди длинных костей тела. Костный мозг продуцирует специализированные клетки (гематопоэтические стволовые клетки), которые растут и в конечном итоге превращаются в эритроциты (эритроциты), лейкоциты (лейкоциты) и тромбоциты. Клетки попадают в кровоток, чтобы бродить по всему телу, выполняя их конкретные функции. Эритроциты поставляют кислород в организм, лейкоциты помогают бороться с инфекциями, а тромбоциты позволяют организму образовывать сгустки, чтобы остановить кровотечение.

Прогрессирующая недостаточность костного мозга обычно выявляется в возрасте 10 лет и обычно сопровождается низким количеством тромбоцитов или низким количеством лейкоцитов. До 40-50 лет предполагаемая заболеваемость неудачи костного мозга в качестве первого серьезного события превышает 50%.

У жертв развиваются низкие уровни всех клеточных элементов в костном мозге — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, — что может привести к:

• низкий уровень циркулирующих эритроцитов – анемия;
• низкий уровень лейкоцитов – лейкопения;
• низкий уровень нейтрофилов (разновидность лейкоцитов) – нейтропения;
• низкий уровень тромбоцитов в крови – тромбоцитопения;

— Повышенный риск малигнизации.

Люди с ФП имеют более высокий риск развития некоторых форм рака, включая острый миелоидный лейкоз и некоторые солидные опухоли, чем население в целом.

У пострадавших людей может быть чрезвычайно высокий риск развития рака головы и шеи, пищеварительного тракта, пищевода или гинекологических областей. Большинство из них представляют собой специфическую форму рака, известную как плоскоклеточный рак. Пациенты с мерцательной аритмией, страдающие дефицитом костного мозга, получающие лечение мужскими гормонами (так называемыми «андрогенами»), имеют повышенный риск развития рака печени.

Примерно в 30% случаев рака развитие злокачественной опухоли предшествует диагностике ФП.

Причины анемии Фанкони

Хромосомы в клетках людей с анемией Фанкони неспособны восстанавливать повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), из-за чего они легко повреждаются и перестраиваются (хромосомная нестабильность). ДНК несет в себе генетический код, и повреждение ДНК — обычное, повседневное явление. У большинства людей повреждения ДНК восстанавливаются. Однако у людей с фибрилляцией предсердий чаще встречаются переломы и перестройки, а их тела медленнее или неспособны восстанавливать повреждения.

Мутации в 18 или более генах могут вызывать ФП. Белки, кодируемые этими генами, работают по общему пути, называемому путем FA, который начинается, когда происходит повреждение ДНК. Путь FA направляет определенные белки к месту повреждения, чтобы ДНК могла восстанавливать себя и продолжать реплицироваться (дублироваться). Восемь белков образуют комплекс, известный как основной комплекс FA, который активирует два гена для образования белков FANCD2 и FANCI. Активация этих двух белков направляет белки репарации ДНК в область повреждения ДНК.

80-90% случаев вызваны мутациями в одном из трех генов — FANCA, FANCC и FANCG. Эти гены обеспечивают инструкции для производства компонентов основного комплекса FA. Мутации в любом из многих генов, связанных с коровым комплексом FA, приводят к дисфункции комплекса и нарушению всего пути FA. Нарушения в этом пути приводят к накоплению повреждений ДНК, что может привести к аномальной гибели клеток или аномальному росту клеток. Гибель клеток приводит к снижению количества клеток крови и физическим отклонениям, связанным с анемией Фанкони. Неконтролируемый рост клеток может привести к развитию острого миелоидного лейкоза или других видов рака.

Большинство случаев ФП наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генетическое расстройство рецессии возникает, когда человек наследует две копии аномального гена одного признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно не проявляет симптомов. Риск для двух родителей-носителей, которые оба передают измененный ген и заражают ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск зачатия ребенка-носителя у родителей составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Близкие родственники (брат и сестра) чаще, чем неродственные родители, имеют один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.

Мутации в следующих генах также вызывают ФП и наследуются по аутосомно-рецессивному типу: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 и UBE2T.

Ген FANCB расположен на Х-хромосоме и вызывает менее 1% всех случаев ФП. Этот ген наследуется как рецессивный признак, связанный с X-системой.

Генетические расстройства, связанные с Х-хромосомой, — это состояния, вызванные аномальным геном на Х-хромосоме, и в основном встречаются у мужчин. Женщины с измененным геном на одной из Х-хромосом являются носителями этого заболевания. Носители обычно не проявляют симптомов, потому что у женщин две Х-хромосомы и только одна из них несет измененный ген.У мужчин одна Х-хромосома, которая унаследована от матери, и если мужчина унаследует Х-хромосому, содержащую измененный ген, он развить болезнь. Женщины, являющиеся носителями Х-сцепленного заболевания, имеют 25% шанс рождения дочери-носителя при каждой беременности, 25% шанс рождения дочери-неносителя, 25% шанс рождения больного сына и 25% шанс иметь здорового сына. Если самец с Х-сцепленным заболеванием способен воспроизводить потомство, он передаст измененный ген всем своим дочерям-носителям. Мужчина не может передать свой ген X своим сыновьям, потому что мужчины всегда передают потомству мужского пола свою Y-хромосому вместо X-хромосомы.

Мутации RAD51 вызывают аутосомно-доминантную ФП. Доминантные генетические нарушения возникают, когда для возникновения данного заболевания требуется только одна копия аномального гена. Аномальный ген может быть унаследован от родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у больного человека. Риск передачи аномального гена от больного родителя потомству составляет 50% для каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин. На сегодняшний день все люди, страдающие ФП из-за мутации RAD51, имеют спонтанную (de novo) генетическую мутацию, которая возникает в яйцеклетке или сперматозоиде. В этих ситуациях расстройство не наследуется от родителей.

Затронутые группы населения

Предполагаемая частота анемии Фанкони составляет примерно 1 случай на 136 000 новорожденных. Болезнь чаще встречается у евреев-ашкенази, цыган в Испании и чернокожих южноафриканцев.

Диагностика

Диагноз ФП ставится на основании тщательного клинического обследования, подробного опроса пациента, характерных признаков и различных специализированных тестов.

В настоящее время окончательным тестом на ФП является тест на разрыв хромосомы: некоторые клетки крови пациента обрабатываются в пробирке химическим веществом, проникающим через ДНК. Нормальные клетки восстанавливают большую часть повреждений и не подвергаются серьезному поражению, в то время как больные клетки демонстрируют явные хромосомные разрывы. Для этого теста обычно используются два химических вещества: DEB (диэпоксибутан) и MMC (митомицин С). Эти тесты могут быть выполнены пренатально на клетках хориона или амниотической жидкости.

Анализы крови могут быть выполнены для проверки уровня красных и белых кровяных телец и тромбоцитов. Рентгенологическое исследование может выявить наличие и степень пороков развития скелета и внутренних структурных аномалий.

Многие случаи анемии Фанкони вообще не диагностируются или диагностируются несвоевременно. ФП следует заподозрить и проверить у любого ребенка, родившегося с ранее описанными аномалиями большого пальца и кисти. Любой, у кого в любом возрасте развивается апластическая анемия, должен быть обследован на ФП, даже если нет других дефектов. Любой, у кого в молодом возрасте развился плоскоклеточный рак головы и шеи, желудочно-кишечного тракта или гинекологии, независимо от употребления табака или алкоголя, должен быть обследован на наличие ФП. Многие пациенты с ФП не имеют других отклонений. Крайне важно провериться на ФП, прежде чем рассматривать трансплантацию стволовых клеток при апластической анемии или лечении рака, поскольку стандартные протоколы химиотерапии и лучевой терапии могут быть токсичными для пациентов с этим заболеванием.

Молекулярно-генетическое тестирование доступно для всех 18 генов, связанных с ФП. Сначала обычно проводят тест на комплементарность, чтобы определить, какой ген мутировал. Впоследствии можно провести анализ последовательности соответствующего гена, чтобы идентифицировать конкретную мутацию в этом гене. Если мутация не выявлена, клинически доступен анализ делеции/дупликации гена.

Целевой анализ мутаций доступен для распространенных мутаций FANCC у евреев-ашкенази.

— Клиническое обследование.

Для определения тяжести заболевания у человека с диагнозом ФП при необходимости рекомендуются следующие тесты:

• Ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей.
• Формальная проверка слуха.
• Оценка развития (особенно важна для младенцев и детей школьного возраста).
• Направление к офтальмологу, отоларингологу, эндокринологу, кистевому хирургу, гинекологу (для женщин по показаниям), гастроэнтерологу, урологу, дерматологу, ЛОР-врачу, генетическому консультанту.
• Оценка гематолога, включая общий анализ крови, анализ гемоглобина плода и аспирацию костного мозга для клеточной и хромосомной морфологии (цитогенетика), а также биопсию для определения клеточности.
• HLA-типирование отдельных лиц, братьев, сестер и родителей для рассмотрения вопроса о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Полный анализ крови.
• Биохимический анализ крови (оценка состояния печени, почек, щитовидной железы, липидов и железа).

Лечение анемии Фанкони

Лечение анемии Фанкони сосредоточено на конкретных симптомах, которые являются общими для каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатрам, хирургам, кардиологам, нефрологам (нефрологам), урологам, гастроэнтерологам, специалистам по оценке и лечению нарушений слуха (сурдологам и отоларингологам), окулистам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего.

Рекомендации по лечению были согласованы на консенсусной конференции 2014 г. (https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Назначение андрогенов (мужских гормонов): андрогены улучшают показатели крови примерно у 50% людей с ФП. Самый ранний ответ наблюдается в эритроцитах, при этом повышение уровня гемоглобина обычно происходит в течение от первого до двух месяцев лечения. Реакции на количество лейкоцитов и тромбоцитов вариабельны. Реакция тромбоцитов обычно неполная и может проявиться только после нескольких месяцев лечения. Улучшение обычно наиболее выражено при подсчете эритроцитов. Со временем может развиться резистентность к лечению.
• Гематопоэтические факторы роста: Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) может улучшать количество нейтрофилов у некоторых людей. Обычно используется только для поддержки сопутствующих заболеваний.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): единственный метод лечения гематологических симптомов ФП. Донорские стволовые клетки могут быть получены из костного мозга, периферической крови или пуповинной крови.
• Лечение рака: лечение злокачественных опухолей является сложной задачей из-за повышенной токсичности, связанной с химиотерапией и облучением при анемии Фанкони. Следует соблюдать осторожность в центрах, имеющих опыт лечения пациентов с ФП.

Хирургическое вмешательство может быть необходимо для исправления дефектов скелета, таких как изменения костей большого пальца и предплечья, пороки сердца и желудочно-кишечные аномалии, такие как трахеопищеводный свищ или атрезия пищевода и анальная атрезия.

Некоторые химические вещества могут увеличить риск хромосомных аномалий у людей с мерцательной аритмией, и их следует по возможности избегать. Эти химические вещества включают табачный дым, формальдегид, гербициды и органические растворители, такие как бензин или растворитель для краски.

Генетическое консультирование рекомендуется для пострадавших и их семей.