Что такое болезнь Баттена?
Болезнь Баттена — это собирательное название широкого класса редких летальных наследственных заболеваний нервной системы, также известных как нейроцероидный липофусциноз (НЦЛ). При этих заболеваниях дефект в определенном гене запускает каскад проблем, нарушающих способность клетки обрабатывать определенные молекулы. Заболевание имеет несколько форм, которые имеют одни и те же черты и симптомы, но различаются по степени тяжести и возрасту, в котором симптомы начинают проявляться. Каждый признак обусловлен мутацией в определенном гене. Хотя «болезнь Баттена» первоначально относилась к ювенильной форме НЦЛ, термин «болезнь Баттена» все чаще используется для описания всех форм НЦЛ.
Большинство форм болезни Баттена/НКЛ обычно начинаются в детстве. Дети с этим заболеванием часто выглядят здоровыми и нормально развиваются до того, как у них начнут проявляться симптомы. У младенцев и детей ясельного возраста симптомы обычно появляются в возрасте до 1 года. Общие симптомы в большинстве форм включают потерю зрения, судороги, задержку и возможную потерю ранее приобретенных навыков, слабоумие и ненормальные движения. По мере прогрессирования заболевания дети могут испытывать один или несколько симптомов, включая изменения личности и поведения, неуклюжесть, трудности в обучении, плохую концентрацию, спутанность сознания, беспокойство, проблемы со сном, а также непроизвольные и медленные движения. У больных детей могут наблюдаться ухудшение судорог и прогрессирующая потеря языка, речи, интеллектуальных способностей (деменция) и двигательных навыков с течением времени. В конце концов, дети с болезнью Баттена становятся слепыми, прикованы к инвалидной коляске, прикованы к постели, не могут общаться и теряют все когнитивные функции. Нейральный липофусциноз — неизлечимое заболевание, но для одной из его форм (болезни NCL2) терапия одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (см. Лечение).
У детей со всеми формами болезни Баттена значительно снижается продолжительность жизни. В целом повышенный риск ранней смерти зависит от формы заболевания и возраста ребенка на момент его начала. Дети с инфантильной болезнью Баттена умирают преждевременно, часто в раннем детстве, в то время как дети с более поздними формами могут дожить до подросткового возраста и тридцати лет. Если заболевание развивается во взрослом возрасте, симптомы обычно менее выражены и могут не влиять на ожидаемую продолжительность жизни.
Причины
Болезнь Баттена — это наследственное генетическое заболевание, которое, по-видимому, влияет на функционирование крошечных телец внутри клеток, называемых лизосомами. Лизосомы являются «мусорным баком» клеток и регулярно расщепляют отходы, белки и встречающиеся в природе жировые соединения, называемые липидами, на более мелкие компоненты, которые можно выбросить из клетки или переработать. Липиды включают жирные кислоты, масла, воски и стеролы. При болезни Баттена/НКЛ мутантные гены не продуцируют необходимое количество белков, важных для лизосомальной функции. Каждый ген (представляющий одну из форм заболевания) предоставляет информацию о конкретном белке, который, в свою очередь, дефектен и не вырабатывается. Эти белки необходимы клеткам мозга (нейронам) и другим клеткам для эффективного функционирования. Недостаток функционального белка вызывает аномальное накопление «мусорного» материала в лизосомах, а также аномальное накопление остатка, называемого липофусцином, который естественным образом возникает как часть лизосомального распада липидов. Неизвестно, токсичен ли сам липофусцин или его накопление является маркером нарушения лизосомальной функции.
Наследование
Люди обычно имеют две копии одного и того же гена в своих клетках, одну от отца и одну от матери. Это означает, что в некоторых случаях в ячейках есть «резервная» система, где для нормального функционирования ячейки требуется только одна копия. Болезнь Баттена возникает, когда обе копии (по одной от каждого родителя) гена болезни дефектны. Это аутосомно-рецессивное заболевание. У людей только с одной дефектной копией (носителем) симптомы не развиваются, и они обычно не знают о своем состоянии носителя. Взрослые с НЦЛ могут быть редким исключением (см. ниже).
Если оба родителя являются носителями одного и того же дефектного гена, вызывающего НКЛ, вероятность рождения ребенка с этим заболеванием при каждой беременности составляет 1 из 4. В то же время при любой беременности с вероятностью 50% ребенок унаследует только одну копию дефектного гена, сделав его «носителем», так же, как и родитель, так как от другого унаследуется нормальная копия. родитель. Обычно носители не страдают заболеванием, но могут передать аномальный ген своим детям так же, как унаследовали его от родителей. Наконец, вероятность того, что ребенок унаследует два совершенно нормальных гена, составляет 1 к 4.
Дети, чьи родители больны болезнью Баттена, и дети, чьи родители являются носителями гена NCL, вызывающего заболевание, но не имеющие серьезного заболевания, если таковые имеются, подвержены риску развития любой формы болезни Баттена.
У взрослых NCL/болезнь Cufa B может наследоваться по аутосомно-рецессивному или, реже, по аутосомно-доминантному типу. При аутосомно-доминантном наследовании заболевание развивается у всех людей, унаследовавших дефектный ген этого заболевания, даже если они унаследовали правильную копию.
Как классифицируются формы болезни Баттена и НЦЛ?
Расстройства NCL классифицируются на основе гена, вызывающего расстройство, хотя иногда они описываются на основе возраста ребенка на момент появления симптомов. Каждый ген называется CLN (цероидный липофусциноз, нейрональный) и численно обозначается как подтип. Из-за различных генных мутаций признаки и симптомы различаются по степени тяжести и прогрессируют с разной скоростью. Эти расстройства обычно включают сочетание слепоты, эпилепсии и деменции. Некоторые формы НКЛ:
— болезнь CLN1 в младенчестве.
Ген CLN1, расположенный на хромосоме 1, контролирует выработку фермента, называемого пальмитоил протеинтоэстеразы 1 (РРТ1). (Хромосома представляет собой волокнистую структуру, которая содержит всю необходимую генетическую информацию и находится внутри ядра большинства клеток человека.) Дефицит или неадекватная функция PPT1 приводит к аномальному накоплению липидов и белков. При классической детской форме симптомы появляются в возрасте до 1 года и быстро прогрессируют. Навыки развития, такие как стояние, ходьба и речь, не развиваются или постепенно утрачиваются. Дети часто имеют судороги в возрасте 2 лет и в конечном итоге слепнут. К 3 годам дети могут стать полностью зависимыми от тех, кто за ними ухаживает, и некоторым из них может понадобиться зонд для кормления. Большинство больных умирают в раннем и среднем детстве.
— болезнь CLN1, дебют в подростковом возрасте.
У некоторых детей с аномалиями CLN1 заболевание развивается после младенчества — примерно в возрасте 5 или 6 лет — и прогрессирование происходит медленнее. Больные дети могут дожить до подросткового возраста. У других пациентов симптомы могут не проявляться до подросткового возраста, а пациенты могут не развиваться во взрослом возрасте.
— Болезнь CLN2, начало в позднем младенчестве.
Ген CLN2, расположенный на хромосоме 11, продуцирует фермент, называемый трипептидилпептидазой 1, который расщепляет белки. Этот фермент неактивен при заболевании CLN2. Задержка развития начинается примерно в 2 года. У детей случаются судороги, и они постепенно теряют способность ходить и говорить. Кратковременные непроизвольные судороги мышцы или группы мышц (так называемые миоклонические судороги) обычно начинаются в возрасте 4-5 лет. К 6 годам большинство детей полностью зависят от тех, кто за ними ухаживает, и многим из них требуется зонд для кормления. Большинство детей с болезнью CLN2 умирают в возрасте 6-12 лет.
— Позднее начало болезни CLN2.
У некоторых детей с неровностями CLN2 заболевание по-прежнему развивается в детстве — около 6 или 7 лет — и следует медленнее. В последующей форме заболевания CLN2 первоначальный симптом может быть потерей координации (ATAXIA). Больные дети могут выжить в период полового созревания.
— Болезнь CLN3, начало молодого (4-7 лет).
Это заболевание вызвано мутацией в гене CLN3, расположенном на хромосоме 16. Этот ген контролирует производство белка, называемую батенином, которое находится в клеточных мембранах. Большинство детей с болезнями CLN3 не хватает части гена, что, в свою очередь, приводит к невозможности создания белка. Быстро прогрессирующая потеря зрения начинается от 4 до 7 лет. У детей возникают проблемы с наукой и поведением и медленное снижение когнитивных навыков (деменция), а затем судороги в возрасте около 10 лет. Во время созревания у детей с болезнью CLN3, медленные движения, жесткостью и потерей равновесия (также известны как паркинсонизм). Пациенты испытывают трудности с речью и языком. С возрастом, детьми и подростками становится все более и более и более зависят от своих опекунов. Большинство детей с мутацией CLN3 умирают от 15 до 30 лет.
— Болезнь CLN4, начните у взрослых.
Также известный как болезнь типа B, эта очень редкая форма обычно начинается в начале взрослости (обычно около 30 лет) и вызывает проблемы с движущимися и ранней деменцией. Симптомы следовали медленно, а болезнь CLN4 не вызывает слепоты. Это расстройство связано с мутациями в Genie dniec5 на хромосоме 20. Возраст смерти отличается у людей, затронутых заболеванием.
— Болезнь CLN5, вариант с поздним младенчеством.
Это заболевание вызвано проблемами с лизосомальным белком, называемым CLN5, функция которого не известна. Ген CLN5 расположен на хромосоме 13. Дети развиваются нормально в течение первых нескольких лет, прежде чем они начнут терять свои навыки и имеют поведенческие проблемы. Миоклонические судороги и судороги обычно начинаются от 6 до 13 лет. Он ухудшился и, наконец, его потеря. У детей есть проблемы с наукой, концентрацией и памятью. Некоторые из них могут потребовать использование кормления труб. Большинство детей с мутацией CLN5 переживает до позднего детства или молодого возраста.
— Болезнь CLN6, вариант с поздним младенчеством.
Gen CLN6, расположенный на хромосоме 15, управляет производством белка CLN6, также известный как ссылка. Этот белок расположен в клеточных мембранах (в основном в конструкции, называемой эндоплазматической ретикулумом). Его функция не указана. Симптомы разные у детей, но обычно они появляются после первых нескольких лет жизни и включают задержки в развитии, изменения в поведении и эпилепсии. Дети со временем теряют способность ходить, весело и говорить. Они также появляются миоклонические судороги, проблемы сном и потерю зрения. Большинство детей с мутацией CNL6 умирают в конце детства или в раннем периоде со взрослениями.
— Заболевание CLN6, начните у взрослых.
Также известный как болезнь заболевания манжетов А, эта форма заболевания CLN6 показывает симптомы в раннем взрослом возрасте, включая эпилепсию, неспособность контролировать мышечные вооружения и ноги (что приводит к недостаточному балансу или координации или движущимся проблемам) и медленно, но прогрессирующее снижение познавательного Функции.
— Болезнь CLN7, вариант с поздним младенчеством.
Это заболевание вызвано мутациями в гене CLN7, расположенном на хромосоме 4, что производит белок MFSD8, член семейства белков, называемых превосходными медиаторами ядра. Этот накладной расход участвует в транспортировке веществ клеточными мембранами. Как и во всех формах болезни Баттена, дефект гена приводит к недостаточному производству белка. Задержки развития начинаются через несколько лет у нормально растущего ребенка. У детей, эпилепсия обычно появляется от 3 до 7 лет, а также сон и миоклоновые судороги. Дети начинают терять способность ходить, весело и говорить как прогресс заболеваний, резкое развитие симптомов, наблюдается между 9 и 11 лет. Большинство детей с этим расстройством испытывают до позднего детства или полового созревания.
— Болезнь CLN8 с эпилепсией и прогрессирующей умственной отсталостью (EINPDR).
Ген CLN8 вызывает эпилепсию с прогрессирующей умственной отсталостью. Этот ген, расположенный на хромосоме 8, кодирует белок, также называемый CLN8, который расположен в клеточных мембранах — в основном в эндоплазматической ретикулуме (часть механизма удаления клеток из клетки). Функция этого белка не была определена. Симптомы начинают появляться от 5 до 10 лет и включают эпилепсию, ухудшение когнитивных способностей и изменений в поведении. После периода со взросления судороги обычно очень прерываются. Некоторые люди возникают речь. Капида может выжить до взрослого возраста. Очень редкая форма заболевания иногда называют северными эпилепсиями, потому что это происходит в некоторых семьях в том же регионе Финляндии.
— Болезнь CLN8, поздний вариант запуска.
У детей от 2 до 7 лет существуют симптомы, включая потеря зрения, познавательные проблемы, нестабильность, миоклоновые судороги и изменения поведения. До 10 лет эпилепсия устойчив к лечению, развивается и значительная потеря когнитивных способностей. Многие дети теряют свою способность ходить или стоят без помощи. Средняя продолжительность жизни неизвестна, некоторые дети живут во втором десятилетии жизни.
— болезнь CLN10.
Это очень редкое заболевание обусловлено мутацией в ген CTSD, расположенном на хромосоме 11, которая производит белок, известный как Cattepsin D. Cathepsin d — фермент, который разбивает другие белки в Лисоме. Заболевание обычно появляется вскоре после рождения, хотя это может произойти позже в детстве или взрослой. У некоторых детей микроцефалия — аномально небольшой размер головы и уменьшение размера мозга.
- В форме врожденных атак может произойти до рождения, но их трудно отличить от нормальных движений ребенка. После рождения у детей может возникнуть судороги, которые не могут быть вылечены, дышать проблемы, которые могут попасть в дыхательную недостаточность и обструктивное апное сна. Ребенок может умереть вскоре после рождения или в течение первых нескольких недель жизни.
- Поздняя форма оказывается последующим возникновением симптомов и более медленного прогресса заболевания. С возрастом у детей возникают судороги и прогрессивные проблемы с видением, балансом и интеллектуальными способностями. У пациентов также могут быть проблемы с мышечной координацией и проблемы с движущимися проблемами (ATAXIA), а также очень жесткие мышцы (спастичность). Дети с этой болезнью часто умирают в раннем детстве.
Эпидемиология
Неизвестно, сколько людей страдают от болезни Баттена, но некоторые оценки показывают, что заболеваемость может составлять от 1 до 12 500 в некоторых группах населения. Гораздо больше людей могут быть носителями (см. Ниже) дефектный ген, который может вызвать любые заболевания Batten. Хотя болезнь Баттена встречается редко, варианты с дебютом в детстве являются наиболее распространенными нейродегенеративными расстройствами возраста детей. Иногда болезнь Баттены встречается в более чем одного человека в семьях с дефектными генами.
Диагностика
После выполнения индивидуальной и семейной разведывательной и неврологической экспертизы можно провести несколько испытаний для диагностики заболевания баттена и других нейрональных канальных липофусиносов. В настоящее время большинство диагнозов заболевания Баттена размещены с использованием генетических испытаний. Возможные диагностические тесты включают в себя:
- ДНК / Генетические испытания могут подтвердить наличие мутантного гена, который вызывает нейрональный липофусаноз, а также может быть использован для пренатальной (дорелительности) диагностики заболевания. Все чаще и чаще гены NCL включены в коммерчески доступные эпилепсию генетические панели, которые тестируют несколько генов одновременно.
- Измерение активности фермента можно использовать для подтверждения или исключения болезни CLN1 и CLN2.
- Анализы крови или мочи могут показать отклонения, которые могут указывать на болезнь Баттена. Например, у многих людей с НЦЛ в моче обнаруживаются повышенные уровни химического вещества, называемого долихолом, а наличие аномальных лейкоцитов, содержащих отверстия или ямочки, называемых вакуолизированными лимфоцитами, часто встречается при некоторых мутациях заболевания.
- Образцы кожи или тканей могут иметь характерные формы, образованные накоплением липофусцина — некоторые из них выглядят как полумесяцы, а другие — как отпечатки пальцев — при просмотре под специальным микроскопом. Липофусцин также становится зеленовато-желтым при просмотре под микроскопом в ультрафиолетовом свете.
- Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) отслеживает активность мозга с помощью электродов, размещенных на коже головы. Характерные паттерны электрической активности мозга предполагают наличие у пациента эпилепсии, а некоторые паттерны вместе с результатами анализов и историей болезни могут убедительно свидетельствовать о конкретном типе болезни Баттена.
- Электрические исследования глаз, которые включают визуальную вызванную реакцию (которая измеряет электрическую активность мозга, генерируемую зрением) и электроретинограмму (используемую для обнаружения аномалий сетчатки), могут выявить различные проблемы со зрением, характерные для некоторых НКЛ. Зеленовато-желтый цвет липофусцина иногда можно обнаружить при осмотре задней части глаза. Теперь их делают реже, так как большинство диагнозов можно поставить на основе анализа ДНК.
- Диагностические визуализирующие исследования с использованием компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) могут помочь врачам обнаружить изменения во внешнем виде головного мозга.
Стандартные методы лечения
Не существует известного специфического лечения, которое могло бы обратить вспять симптомы любой формы болезни Баттена. В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило ферментную заместительную терапию заболевания CLN2 (дефицит TTP1) под названием церлипоназа альфа (Brineira®), которая, как было показано, замедляет или останавливает прогрессирование симптомов. Не существует лечения, которое могло бы замедлить или остановить прогрессирование заболевания в других случаях нейрального цероидного липофусциноза.
Судороги иногда можно уменьшить или контролировать с помощью противосудорожных препаратов. Другие лекарства доступны для лечения беспокойства, депрессии, паркинсонизма (скованность и трудности при ходьбе/выполнении задач) и спастичности (ригидность мышц). Дополнительные медицинские проблемы можно лечить соответствующим образом по мере их возникновения. Физиотерапия и трудотерапия могут помочь пациентам с болезнью Баттена оставаться в форме как можно дольше. Группы поддержки могут помочь пострадавшим детям, взрослым и семьям поделиться общими проблемами и опытом, а также справиться с тяжелыми симптомами болезни.
Прогноз (сколько живут больные)
Со временем больные дети теряют зрение, страдают умственной отсталостью, ухудшением судорог и прогрессирующей потерей подвижности. В результате пациенты с болезнью Баттена прикованы к постели, нуждаются в круглосуточном уходе и умирают преждевременно. От появления симптомов зависит скорость появления симптомов и продолжительность течения болезни (классические формы болезни Баттена).