Что такое болезнь Гоше?
Болезнь Гоше (сфинголипидоз) — редкое наследственное нарушение обмена веществ, при котором дефицит фермента глюкоцереброзидазы приводит к накоплению вредных количеств некоторых жиров (липидов), особенно глюкоцереброзидгликолипидов, во всем организме, особенно в костном мозге, селезенке и печени. .
Симптомы и физические признаки, связанные с болезнью Гоше, широко варьируются от пациента к пациенту. У некоторых людей симптомы незначительны или отсутствуют вовсе; у других могут быть серьезные осложнения. Общие симптомы заболевания включают аномальное увеличение печени и/или селезенки (гепатоспленомегалия), низкий уровень циркулирующих эритроцитов (анемия), низкий уровень тромбоцитов (тромбоцитопения) и скелетные аномалии. Тромбоциты — это клетки крови, которые помогают крови свертываться, и у пациентов с тромбоцитопенией могут быть проблемы с кровотечением.
Различают три основные формы болезни Гоше, отличающиеся отсутствием или наличием и степенью неврологических осложнений. Все три формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Болезнь Гоше классифицируется как лизосомальная болезнь накопления (LID). Лизосомы являются основными пищеварительными единицами в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или «переваривают» питательные вещества, включая некоторые сложные углеводы и жиры. При болезни Гоше некоторые жирные сахара (глюкоза), известные как гликолипиды, аномально накапливаются в организме из-за недостатка фермента глюкоцереброзидазы. Это накопление липидов приводит к различным симптомам или физическим признакам, связанным с болезнью лизосомного накопления. Болезнь Гоше является вторым наиболее распространенным типом лизосомальной аккумуляции (болезнь Фабри является наиболее частым LBN).
Признаки и симптомы
Ученые выделили три различные формы болезни Гоше, отличающиеся отсутствием (тип 1) или наличием и степенью (тип 2 или тип 3) неврологических осложнений. Дополнительными формами болезни Гоше являются перинатальная и сердечно-сосудистая фатальные формы. Конкретные симптомы, с которыми сталкиваются люди с этим заболеванием, сильно различаются. У одних больных мало симптомов, у других вообще нет симптомов (бессимптомное носительство), у других развиваются хронические, а иногда и тяжелые осложнения.
Болезнь Гоше 1 типа также известна как ненейропатическая, поскольку она не влияет на центральную нервную систему (головной и спинной мозг). Болезнь Гоше 1 типа является наиболее распространенной формой заболевания. У большинства людей с заболеванием 1 типа наблюдаются легкие кровоподтеки из-за низкого уровня клеток свертывания крови, называемых тромбоцитами (тромбоцитопения), хроническая усталость из-за низкого уровня циркулирующих эритроцитов (анемия) и аномально увеличенная печень и/или селезенка (гепатоспленомегалия). . Пораженные люди могут также испытывать недостаток кровоснабжения различных костей в организме, что приводит к тупой или сильной боли в костях, дегенерации и деформации пораженных костей, а также к истончению и ослаблению костей (остеопорозу). Эти нарушения скелета приводят к повышенной предрасположенности к переломам.
Болезнь Гоше 2 типа, также известная как острая нейропатическая болезнь Гоше, возникает у новорожденных и детей грудного возраста и характеризуется неврологическими осложнениями из-за аномального накопления глюкоцереброзида в головном мозге. Увеличение селезенки (спленомегалия) часто является первым симптомом и может проявиться в возрасте до 6 месяцев. Увеличение печени (гепатомегалия) не всегда очевидно. Больные дети могут терять ранее приобретенные двигательные навыки и проявлять низкий мышечный тонус (гипотония), непроизвольные мышечные сокращения (спастичность), которые приводят к медленным, скованным движениям рук и ног и косоглазию. Кроме того, у пострадавших детей могут наблюдаться:
- затрудненное глотание (дисфагия), что может привести к затруднению кормления;
- неправильное положение шеи или ее изгиб (ретрофлексия);
- отсутствие увеличения веса или роста, как ожидалось (отсутствие роста);
- свистящее шумное дыхание (стридоротическое дыхание), вызванное сокращением мышц голосового тракта (ларингоспазм).
Также могут возникать анемия и тромбоцитопения.
Заболевание типа 2 часто прогрессирует до опасных для жизни осложнений, таких как неонатальный респираторный дистресс-синдром и аспирационная пневмония. У тяжелобольных новорожденных могут развиваться кожные аномалии и генерализованные отеки со смертью в первые недели жизни. У некоторых детей с болезнью Гоше 2 типа ожидаемая продолжительность жизни значительно ниже, при этом смерть обычно наступает в возрасте от 1 до 3 лет.
Болезнь Гоше 3 типа, также известная как хроническая нейропатическая болезнь Гоше, возникает в первое десятилетие жизни. В дополнение к аномалиям крови и костей, упомянутым выше, у пострадавших людей развиваются неврологические осложнения, которые развиваются и прогрессируют медленнее, чем при расстройствах типа 2. Сопутствующие неврологические осложнения включают:
- ухудшение психического состояния;
- неспособность координировать произвольные движения (атаксия);
- короткие ударообразные сокращения мышц рук, ног или всего тела (миоклонические приступы).
Некоторым пациентам с болезнью 3 типа может быть трудно двигать глазами из стороны в сторону (паралич горизонтального зрения). У пациентов с болезнью 3 типа также может быть паралич вертикального взора, который обычно возникает позже, чем горизонтальный. У значительной части людей также развивается заболевание легких (интерстициальное заболевание легких). Пациенты с расстройствами 3-го типа могут характеризоваться высокой вариабельностью клинических проявлений и течения. Некоторые пациенты могут дожить до подросткового возраста или двадцати лет, в то время как другие живут намного дольше (30-40 лет). По мере нарастания трудностей пациентам может потребоваться помощь в повседневной деятельности (например, при приеме пищи, купании и движении).
Перинатальная или фетальная/неонатальная болезнь Гоше встречается менее чем у 5% больных. Этот тип очень тяжелый и связан со смертью в возрасте до 3 месяцев или даже в утробе матери. У плода/новорожденного может наблюдаться обширный отек кожи, приводящий к скоплению жидкости в легких, сердце или под кожей. Другие симптомы включают внутричерепное кровотечение (внутричерепное кровоизлияние), шелушение кожи (небактериальный ихтиреоз) с красноватым оттенком и фиксацию сустава в искривленном положении (врожденный множественный артрит).
Сердечно-сосудистая форма характеризуется поражением ЦНС, например затруднением инициации движений глаз в нужном направлении (глазомоторная апраксия). Другие симптомы включают кальцификацию митрального и аортального клапанов, помутнение роговицы и умеренную спленомегалию. Отложения кальция в сердце могут уменьшить приток крови к этим клапанам и повысить кровяное давление. Также может присутствовать чрезмерная офтальмоплегия, вызывающая проблемы с равновесием, ходьбой и мышлением. Сердечные осложнения и связанные с ними неврологические проблемы приводят к сокращению ожидаемой продолжительности жизни.
Причины
Заболевание вызывается изменениями (мутациями) в гене GBA.
Все три формы болезни Гоше наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Человеческие черты, включая классические генетические заболевания, являются продуктом взаимодействия двух генов, одного от отца и одного от матери.
Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует аномальный ген от каждого из родителей. Если человек получает по одному нормальному гену и по одному аномальному гену болезни от каждого из родителей, он будет носителем заболевания, но обычно бессимптомного. Риск того, что два родителя-носителя передают неправильный ген и, таким образом, передают ребенку, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и у родителей, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Затронутые группы населения
Все формы болезни Гоше в равной степени поражают мужчин и женщин. Тип 1 заболевания является наиболее распространенным, на него приходится более 90% случаев у представителей европеоидной расы. У пациентов с расстройством типа 1 симптомы обычно появляются в подростковом возрасте, но возраст начала варьирует от детского до взрослого возраста. Возраст дебюта болезни Гоше 2 типа — ранний детский возраст. Возраст начала болезни Гоше 3 типа варьируется, но заболевание обычно начинается в детстве или подростковом возрасте. Распространенность нейропатической болезни Гоше или процент таких случаев выше среди неевропейских рас.
В США проживает около 6000 человек с болезнью Гоше. В России не известен. Заболевание является наиболее распространенным генетическим заболеванием евреев-ашкенази с частотой до 1 случая на 450 рождений. Нет этнического преобладания, связанного с болезнью Гоше типа 2 или 3. Однако существует подтип болезни Гоше типа 3, который чаще встречается в регионе Норрботтен в Швеции (болезнь Норрботтена Гоше). По оценкам, распространенность среди шведского населения Норрботтена составляет 1 случай на 50 000 человек.
Диагностика
Диагноз болезни Гоше следует рассматривать у людей с необъяснимой анемией и легкими кровоподтеками, особенно если у них увеличены селезенка и печень, а также переломы. Диагноз заболевания может быть подтвержден тщательной клинической оценкой и различными специализированными тестами, в частности тестами (например, ферментным тестом), измеряющим активность кислой бета-глюкозидазы в лейкоцитах или клетках кожи (фибробластах) и генетическим анализом (ДНК) лейкоцитов. дефекты (мутации) генов, вызывающие заболевание. Примечание. Ферментный тест не может надежно обнаруживать векторы.
Тест на ферменты является стандартным инструментом, используемым врачами для диагностики тех, кто считает, что у них болезнь Гоше, потому что у этих пациентов, как правило, низкая активность фермента глюкоцереброзидазы. Если результаты слегка занижены, врач должен направить человека на генетическое тестирование на мутацию в гене GBA. Генетическое тестирование проводится через кровь или слюну. Обнаружение двух дефектов в генах-возбудителях в совокупности с результатами ферментативных тестов подтверждает диагноз заболевания. Люди с дефектом только одного гена могут быть носителями или при низком уровне бета-глюкозидазы могут иметь дефект второго гена (мутация), который не был обнаружен. В такой ситуации пациент может быть направлен к соответствующему специалисту в области генетики. Анализ ДНК позволяет выявить людей, несущих мутацию в гене GBA, которые могут передать эту мутацию своим детям.
Пренатальная диагностика болезни Гоше возможна, если в семье известна мутация гена GBA. Тест можно провести с помощью амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (CVS), но это редко, если в семейном анамнезе нет болезни Гоше типа 2. Во время амниоцентеза берется образец жидкости, окружающей плод (амниотическая жидкость), и анализируют, в то время как BVH собирают образцы ткани из части плаценты. Пренатальная диагностика может подтвердить определенный диагноз заболевания, но не определяет тип заболевания.
Стандартные методы лечения
Основная цель терапии — улучшить качество жизни пациентов, позволив им выполнять обычные повседневные действия, такие как работа без чувства чрезмерной усталости или нормальная ходьба без боли в суставах. Другие цели включают предотвращение серьезных осложнений, таких как снижение плотности костей для истончения, ослабление костей (остеопороз) и легкие переломы или одышка из-за снижения функции легких. Нормализация роста ребенка до нормального роста также может быть целью терапии в течение нескольких лет лечения и достижения нормального начала полового созревания.
Лечение подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от типа заболевания. Болезнь Гоше типа 1 считается излечимой и легкой, поскольку она не связана с неврологическими симптомами, поскольку болезнь не поражает мозг. Тип 2 в настоящее время не считается излечимым из-за быстрого и необратимого повреждения головного мозга в младенчестве. Тип 3 по-прежнему включает неврологическое повреждение, но симптомы прогрессируют медленнее, чем тип 2. В настоящее время существуют одобренные FDA варианты лекарственной терапии, включая заместительную ферментную терапию (ERT) и субстратную терапию (SRT).
Показана эффективность заместительной ферментной терапии (ФЗТ) у пациентов с патологией типа 1. При ФСТ улучшились показатели анемии и низкого уровня тромбоцитов, значительно уменьшились размеры печени и селезенки, улучшились параметры скелета. Эти системные симптомы также улучшаются у людей с болезнью Гоше типа 2 и типа 3, которые проходят FST. Однако FST не эффективен при лечении некоторых неврологических симптомов, связанных с болезнью Гоше 2 и 3 типов.
FOD вводится каждые 2 недели путем внутривенной инфузии в инфузионных центрах, Национальном лечебном центре Гоше или на дому у члена семьи/друга или домашней медсестры. Три одобренных FDA препарата, одобренных в настоящее время для лечения ЗПП, — это миглюцераза (Церезим), альфа-велаглюцераза (Bpriv) и талиглюцераза (Eliso).
Инъекция орфанного препарата с альглюцеразой (цередаза), которая является производным плаценты, была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1991 г. для лечения болезни Гоше типа 1. Это был первый FOD, эффективный при лечении типа 1. болезнь.
Синтетическая форма этого препарата, иммиглюцераза (Церезим), была одобрена в 1994 году. Церезим производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК, то есть генной инженерии. Это был важный шаг в преодолении ограничений доступности Церезима, полученного из плаценты человека. Следовательно, Цередаза была снята с рынка в связи с производством аналогичных препаратов без проблем с биодоступностью из клеток человеческого происхождения. Церезим производства Genzyme заменяет человеческий лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, отсутствующий у людей с болезнью Гоше.
Другой одобренный FDA препарат глюкоцереброзидазы под названием альфа-велаглюцераза (торговое название Bpriv), полученный из непрерывной линии клеток человека, производится компанией Shire.
Eliso (также известная как альфа-талиглюцераза) от Pfizer Inc. по лицензии Protalix BioTherapeutics Inc. был одобрен FDA в 2012 г. для лечения болезни Гоше 1 типа. Использует генетически модифицированные клетки моркови для замены глюкоцереброзидазы.
В некоторых группах пациентов также возможно применение заместительной терапии. Они действуют иначе, чем FOD, блокируя выработку глюкоцереброзида (жирового вещества) путем ингибирования фермента глюкозилцерамидсинтазы. Они выпускаются в таблетках/капсулах и принимаются каждый день. КПТ не следует применять у детей и подростков, беременных или кормящих женщин, пожилых пациентов и людей с тяжелыми заболеваниями почек или печени. В настоящее время FDA одобрило два препарата: элиглустат и миглустат.
В 2014 году Элиглустат производства Genzyme был одобрен FDA для длительного лечения взрослых пациентов с заболеванием 1 типа.
В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило пероральную терапию миглустатом для лечения взрослых пациентов с болезнью Гоше легкой и средней степени тяжести 1, которые не могли получить пользу от заместительной ферментной терапии из-за аллергии, гиперчувствительности и т. д.
Прогноз
Прогноз для 1 типа благоприятный. При типе 2 смерть обычно наступает в возрасте до 2 лет. Без специфического лечения тип 3 прогрессирует до смерти в течение нескольких лет.
