Что такое болезнь Рефсума?
Болезнь Рефсума представляет собой нарушение обмена веществ, характеризующееся накоплением жиров (липидов), называемых фитановой кислотой, в плазме крови и тканях. Люди с болезнью Рефсума обычно здоровы при рождении, но в возрасте от 10 до 20 лет начинают проявляться симптомы, варьирующиеся от потери ночного зрения (пигментный ретинит) до слабости в руках и ногах или нестабильности (мозжечковая атаксия). Другими распространенными симптомами, которые развиваются через несколько лет, являются потеря обоняния (аносмия), грубая, шелушащаяся кожа (ихтиоз) и глухота.
Лечение болезни Рефсума заключается в снижении потребления продуктов с высоким содержанием фитановой кислоты. Наше тело не может производить фитановую кислоту; Скорее, он содержится в таких продуктах, как молочные продукты, говядина, баранина и некоторые морепродукты. Болезнь Рефсума вызывается изменением (мутацией) гена, отвечающего за расщепление фитиновой кислоты, типа жирной кислоты, которая образуется в результате бактериальной ферментации зеленых растений или водорослей. Отсутствие функции фермента (фитаноил-КоА-гидроксилазы) приводит к накоплению фитановой кислоты в плазме и тканях. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу.
Болезнь Рефсума принадлежит к семейству генетических заболеваний, называемых лейкодистрофиями, которые возникают в результате нарушений липидного обмена. Этот единственный недостаток в процессе препятствует нормальному росту и функционированию миелиновой оболочки, изолирующего слоя жиров и белков, окружающих наши нервные клетки, в том числе клетки глаза.
Болезнь Рефсума иногда называют болезнью Рефсума у взрослых или классической болезнью Рефсума. Впервые он был описан доктором Зигвальдом Рефсумом в 1946 году. Это состояние отличается от инфантильной (детской) формы болезни Рефсума, которая имеет другую причину и является частью группы состояний, называемых расстройствами спектра Цельвегера (см. Родственные расстройства ниже), вызванными дефектами сборки клеточных компонентов, называемых пероксисомами. .
Признаки и симптомы
Люди с болезнью Рефсума при рождении обычно выглядят нормальными, хотя у них могут быть более короткие кости рук и ног (см. фото). В возрасте от 10 до 20 лет могут появиться первые симптомы, чаще всего связанные с потерей ночного зрения (пигментный ретинит). Некоторые люди могут не проявлять никаких симптомов до 50 лет. Пигментный ретинит возникает из-за того, что светочувствительные клетки сетчатки, слоя в задней части глаза, постепенно разрушаются. Первоначальная потеря ночного зрения обычно происходит в детстве и с годами может прогрессировать до потери периферического зрения и полной слепоты.
У людей с болезнью Рефсума часто наблюдается пигментация сетчатки и сочетание других симптомов. Другие возможные проблемы со зрением включают аномально маленькие зрачки, быстрые непроизвольные движения глаз (нистагм) и помутнение глаза, из-за которого люди видят звездные ореолы вокруг ярких объектов (катаракта). Пациенты могут потерять обоняние и вкус (аносмия) и стать глухими через много лет.
По мере ухудшения состояния у больных также могут наблюдаться онемение, слабость, покалывание или потеря рефлексов в руках и ногах (периферическая полинейропатия) в сочетании с неустойчивой походкой (мозжечковая атаксия). Кроме того, у людей с этим заболеванием может наблюдаться грубая, шелушащаяся кожа (ихтиоз) и общая слабость во всем теле. Вы можете столкнуться с укорочением костей рук и ног и аномальными зонами роста в коленях, руках и локтях (скелетная дисплазия). Хотя в редких случаях, если уровень фитановой кислоты становится очень высоким у людей с болезнью Рефсума, могут возникать аритмии (нерегулярное сердцебиение), которые могут быть опасными для жизни.
Тип и количество симптомов, испытываемых людьми с болезнью Рефсума, сильно различаются от человека к человеку, а их тяжесть зависит от уровня фитановой кислоты в организме. Если у человека накапливается больше фитановой кислоты, ожидается, что у него будут более серьезные симптомы. Количество и тяжесть симптомов также могут увеличиваться с возрастом.
Причины
Большинство случаев (90%) болезни Рефсума являются результатом изменения (мутации) гена PHYH. Большинство оставшихся случаев являются результатом мутации гена PEX7, который переносит PHYH в пероксисомный компартмент клетки. Мутации в генах PHYH и PEX7 вызывают нарушение работы пероксисом, структур, обеспечивающих расщепление жирных кислот, включая фитановую кислоту. В частности, PHYH кодирует фермент фитаноил-КоА-гидроксилазу, который используется в пероксисомах для расщепления фитановой кислоты. Фитиновая кислота поступает из пищи и производится путем бактериальной ферментации зеленых растений или водорослей. Он обычно содержится в молочных продуктах, говядине, баранине и других кормах для жвачных животных, а также в некоторых морепродуктах. Неисправность пероксисомы и связанных с ней ферментов означает, что фитановая кислота не может расщепляться и накапливаться в клетке. В настоящее время неясно, как накопление фитановой кислоты токсично и влияет на зрение, или как оно вызывает другие симптомы заболевания.
Болезнь Рефсума является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует дисфункциональный ген от каждого из родителей. Если человек наследует один функциональный ген и один дисфункциональный для этого заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомно. Риск того, что два родителя-носителя передадут дремлющий ген и, следовательно, родят больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и у родителей, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит рабочие гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Затронутые группы населения
Болезнь Рефсума поражает примерно 1 из 1 000 000 человек. Эта проблема затрагивает мужчин и женщин в равной степени.
Связанные расстройства
Уровни фитановой кислоты также могут быть повышены при других заболеваниях.
- Расстройства спектра синдрома Цельвегера представляют собой группу редких генетических мультисистемных расстройств, которые когда-то считались отдельными заболеваниями. Эти нарушения в настоящее время относят к разным проявлениям (вариантам) одного болезненного процесса в связи с их общей биохимической основой. Вместе они образуют спектр или континуум заболеваний. Наиболее тяжелая форма этих нарушений ранее называлась синдромом Зельвегера, промежуточная форма — неонатальной адренолейкодистрофией, а более легкие формы — в зависимости от клинической картины — инфантальной болезнью Рефсума или синдромом Геймлера. Расстройства спектра синдрома Цельвегера поражают большинство органов тела. Распространенными являются неврологический дефицит, потеря мышечного тонуса (гипотония), потеря слуха, проблемы со зрением, дисфункция печени и аномалии почек. Это расстройство часто приводит к серьезным, опасным для жизни осложнениям в раннем младенчестве. Некоторые пациенты с более легкими формами доживают до зрелого возраста. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
- Другие дефекты пути деградации фитановой кислоты, вероятно, имеют общие черты с болезнью Рефсума. Описаны дефекты ферментов, таких как альфа-метилацил-кофермент А-рацемаза (AMACR), которые связаны с симптомами поражения длинных нервов (покалывание, онемение), но реже с тяжелым заболеванием глаз. AMACR также влияет на некоторые специфические желчные кислоты.
- Команда ФАРК. Очень редкое заболевание с ранним началом, называемое полинейропатией (онемение, покалывание) с потерей слуха, атаксией, пигментозом сетчатки и катарактой. Синдром полинейропатии-потеря слуха-атаксия-ретинит-пигментная катаракта (синдром PHARC) имеет много общих клинических признаков с болезнью Рефсума, но вызывается дефектом другого фермента, называемого доменом абгидролазы 12-лизофосфолипазы (ABHD12), который участвует в расщепление природных каннабиноидов.
Диагностика
Болезнь Рефсума можно диагностировать при обнаружении повышенного уровня фитановой кислоты в образце крови. Еще одним тестом является уровень кислоты прыщей, который обычно низкий. Затем этот первоначальный диагноз должен быть подтвержден молекулярно-генетическим тестированием на наличие мутации в генах PHYH или PEX7 или ферментативным анализом биопсии кожи, чтобы определить, есть ли аномальная активность фермента в пути фитаноил-КоА-гидроксилазы.
Стандартные методы лечения
Лечение болезни Рефсума требует минимизации потребления говядины, баранины, некоторых морепродуктов и молочных продуктов при сохранении потребления углеводов, что помогает предотвратить попадание фитановой кислоты в кровоток из жировых запасов или запасов печени. Сбор крови и повторное переливание (плазмаферез или аферез) также могут быть необходимы, если уровни наркотиков очень высоки или если есть общие симптомы, такие как сильная слабость. Другие методы лечения выбираются на основе симптомов и обычно являются поддерживающими мерами. Пациентам с болезнью Рефсума следует избегать голодания и быстрой потери веса, так как при этом высвобождается фитановая кислота, хранящаяся в организме. Пациентам следует использовать ибупрофен, поскольку он может мешать пути деградации фитановой кислоты.
Пациенты должны быть проинструктированы квалифицированным диетологом и врачом о том, как свести к минимуму риск острого высвобождения фитановой кислоты и как соблюдать диету с низким содержанием фитановой кислоты.
Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
Прогноз у нелеченных пациентов обычно неблагоприятный. Нарушения функции миелинизированных нервных волокон и проводящей системы сердца приводят к центральным и периферическим симптомам невропатии, нарушениям зрения и аритмиям. Последние часто становятся причиной смерти. Сообщалось об обратимой предсердной нейропатии.
В ранних диагностированных и пролеченных случаях количество фитановой кислоты уменьшается медленно, после чего следует уменьшение шелушения кожи и, в разной степени, облегчение недавних неврологических симптомов. Сообщалось о зрительном и слуховом поведении. Облегчение неврологических, офтальмологических и кардиологических симптомов требует постоянного соблюдения соответствующей диеты и плазмафереза.
