Что такое болезнь Тея-Сакса?
Болезнь Тея-Сакса — редкое нейродегенеративное заболевание, при котором дефицит фермента (гексозаминидазы А) приводит к избыточному накоплению определенных жиров (липидов), называемых ганглиозидами, в мозге и нервных клетках. Это избыточное накопление ганглиозидов приводит к прогрессирующей дисфункции центральной нервной системы. Заболевание относится к группе лизосомных болезней накопления. Лизосомы являются основными пищеварительными единицами в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или «переваривают» питательные вещества, включая некоторые сложные углеводы и жиры. Когда такой фермент, как гексозаминидаза А, который необходим для расщепления определенных веществ, таких как жиры, отсутствует или неэффективен, он накапливается в лизосомах. Это называется ненормальным «накоплением». Когда в лизосомах накапливается слишком много жира, они становятся токсичными, разрушая клетки и повреждая окружающие ткани.
Симптомы, связанные с болезнью Тея-Сакса, могут включать чрезмерные стартовые реакции на внезапные звуки, сонливость, потерю ранее приобретенных навыков (например, психомоторную регрессию) и быстрое снижение мышечного тонуса (гипотонию). Новорожденных с гипотензией можно охарактеризовать как «гибких». По мере прогрессирования заболевания у пораженных младенцев и детей могут появляться вишнево-красные пятна в средней оболочке глаз, постепенная потеря зрения и слуха, усиление ригидности мышц и ограничение движений (спастика), параличи, неконтролируемые электрические нарушения в головном мозге ( эпилепсия) и ухудшение когнитивных функций (деменция). Классическая форма болезни Тея-Сакса возникает в младенчестве. Это наиболее распространенная форма, обычно приводящая к летальному исходу в раннем детстве. Также существуют ювенильная и взрослая формы болезни Тея-Сакса, но они встречаются редко. У детей с ювенильной формой, также известной как подострая форма, симптомы развиваются позже, чем у детей с инфантильной формой, и обычно они доживают до позднего детства или подросткового возраста. Взрослая форма, также известная как поздняя стадия болезни Тея-Сакса, может возникнуть в любое время от подросткового возраста до середины 30. Симптомы и тяжесть могут варьироваться от человека к человеку. Некоторые люди могут находиться между юностью и взрослой жизнью.
Болезнь Тея-Сакса передается по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание вызывается изменениями (мутациями) в гене, называемом геном HEXA, который регулирует выработку фермента гексозаминидазы А. Ген HEXA расположен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). Болезнь Тея-Сакса неизлечима, и лечение направлено на облегчение конкретных возникающих симптомов.
Другое название болезни Тея-Сакса — GM2-ганглиозидоз типа 1. Существуют два других родственных заболевания, называемых болезнью Сандхоффа и дефицитом активатора гексозаминидазы, которые неотличимы от болезни Тея-Сакса по симптомам и могут быть различены только путем анализа основных причин. Эти два расстройства также вызывают снижение активности гексозаминидазы, но вызваны изменениями в разных генах. Вместе эти три заболевания известны как GM2-ганглиозидоз.
Признаки и симптомы
Болезнь Тея-Сакса классифицируется как классическая или инфантильная, ювенильная, взрослая или поздняя. У людей с инфантильной болезнью Тея-Сакса симптомы обычно впервые появляются в возрасте от трех до пяти месяцев. У людей с поздним началом симптомы могут появиться в любое время от подросткового возраста до середины 1930-х годов.
— Инфантильная форма заболевания.
Детская болезнь Тея-Сакса характеризуется почти полным отсутствием активности фермента гексозаминидазы А. Заболевание часто быстро прогрессирует, приводя к значительному умственному и физическому ухудшению.
Младенцы после рождения могут казаться совершенно незатронутыми болезнью. Начальные симптомы, которые обычно развиваются в возрасте от 3 до 6 месяцев, могут включать легкую мышечную слабость, мышечные подергивания (миоклонические подергивания) и чрезмерную стартовую реакцию, например, на внезапный или неожиданный звук. Стартовая реакция может быть частично связана с повышенной чувствительностью к звуку (акустическая гиперчувствительность).
В возрасте от 6 до 10 месяцев пораженные младенцы могут не осваивать новые двигательные навыки. Они перестают смотреть в глаза, и вы можете заметить необычные движения глаз. Они могут быть вялыми и раздражительными. С возрастом у младенцев может наблюдаться медленный рост, прогрессирующая мышечная слабость, снижение мышечного тонуса (гипотония) и снижение умственной работоспособности. У пораженных младенцев также может наблюдаться постепенная потеря зрения, непроизвольные сокращения мышц, приводящие к медленным, скованным движениям (спастичность) и утрата ранее приобретенных навыков (например, психомоторная регрессия), таких как ползание и сидение.
Характерным признаком болезни Тея-Сакса является появление на глазах вишнево-красных пятен. Это состояние возникает, когда макулярные клетки в глазу разрушаются, обнажая кровеносные сосуды под ними. Сосуд представляет собой средний слой глаза и состоит из кровеносных сосудов, снабжающих кровью сетчатку. Эта особенность встречается примерно у 90% пациентов.
По мере взросления детей могут развиваться более серьезные осложнения, в том числе:
- эпилепсия;
- Дисфагия (нарушение глотания или затрудненное глотание);
- прогрессирующая потеря слуха;
- спутанность сознания, спутанность сознания и/или ухудшение психического состояния (деменция);
- паралич;
- и постоянная потеря зрения, которая может быть быстрой и привести к слепоте.
В конце концов, дети могут перестать реагировать на окружающую среду и окружающих. В возрасте от трех до пяти лет могут развиться опасные для жизни осложнения, такие как дыхательная недостаточность.
— Ювенильная (подострая) болезнь Тея-Сакса.
Начало этой формы может произойти в возрасте от 2 до 10 лет. Часто одним из первых симптомов является неуклюжесть и проблемы с координацией. Это связано с тем, что больные дети с трудом контролируют движения тела (атаксия). У них также развиваются поведенческие проблемы и прогрессирующая потеря речи, жизненных навыков и интеллектуальных способностей. У детей могут быть или не быть вишнево-красные пятна в глазах. Нерв, который передает импульсы от глаза к мозгу для формирования изображений (атрофия зрительного нерва), может дегенерировать. У некоторых детей может быть пигментный ретинит — большая группа дефектов зрения, вызывающих прогрессирующую дегенерацию сетчатки — светочувствительной мембраны, покрывающей внутреннюю часть глаза. Дети станут менее чувствительными к своему окружению.
— Болезнь Тея-Сакса с поздним началом.
Симптомы, связанные с поздним началом болезни Тея-Сакса, широко варьируются от человека к человеку. Пациенты не будут иметь все симптомы, перечисленные ниже. Это расстройство прогрессирует гораздо медленнее, чем младенческая форма. Вариабельность поздних стадий болезни Тея-Сакса может быть очевидной даже среди членов одной семьи. У одного человека симптомы могут появиться в возрасте 20 лет, а у другого — в возрасте 60 или 70 лет с легкими мышечными проблемами.
Начальные симптомы, связанные с поздним началом болезни Тея-Сакса, могут включать неуклюжесть, изменения настроения, прогрессирующую мышечную слабость и истощение (амиотрофию). С возрастом у пациентов появляются тремор, мышечные подергивания (фасцикуляции), судороги, невнятная речь (дизартрия), неспособность координировать произвольные движения (атаксия), затрудненное глотание (дисфагия) и состояние, известное как дистония. Дистония — это группа заболеваний, характеризующихся непроизвольными сокращениями мышц, которые могут заставлять определенные части тела принимать необычные, а иногда и болезненные движения и положения. Некоторые пациенты испытывают непроизвольные сокращения мышц, вызывающие медленные жесткие движения (спастичность).
По мере прогрессирования болезни Тея-Сакса с отсроченным началом у пациентов возникают трудности при ходьбе, беге трусцой и других подобных видах деятельности. В тяжелых случаях больным в конечном итоге потребуются вспомогательные устройства, такие как ходунки или инвалидное кресло.
В некоторых случаях у пациентов может наблюдаться ухудшение психического состояния, проблемы с памятью и поведенческие изменения, в том числе снижение концентрации внимания и изменение личности. Около 40% пациентов испытывают психотические эпизоды, включая потерю связи с реальностью, паранойю, галлюцинации, биполярные эпизоды и депрессию.
Причины
Болезнь Тея-Сакса вызывается изменением (мутацией) гена, кодирующего альфа-субъединицу гексоаминидазы А (ГЕКСА). Гены предоставляют инструкции для создания белков, играющих ключевую роль во многих функциях организма. Когда происходит генная мутация, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функции белка могут быть затронуты многие системы органов тела, включая головной мозг.
Ген HEXA регулирует выработку фермента гексозаминидазы А. У людей с этим заболеванием выявлено более 80 различных мутаций в гене HEXA. Наследование двух мутантных копий гена HEXA (гомозиготы) приводит к дефициту фермента гексозаминидазы А, который необходим для расщепления жирового вещества (липида), известного как GM2-ганглиозид, в клетках организма. Неспособность расщеплять GM2-ганглиозид приводит к аномальному накоплению в мозге и нервных клетках, что в конечном итоге приводит к прогрессирующему ухудшению состояния центральной нервной системы.
При детской болезни Тея-Сакса гексозаминидаза А почти полностью отсутствует.Гексозаминидаза А дефицитна на поздней стадии болезни Тейи-Сакса.Благодаря некоторой активности фермента болезнь протекает менее тяжело и прогрессирует гораздо медленнее, чем детская болезнь Тейи-Сакса. Точное количество активности фермента на поздних стадиях болезни Тея-Сакса широко варьируется от человека к человеку. В результате возраст начала, тяжесть, специфические симптомы и скорость прогрессирования заболевания с поздним началом также значительно различаются у разных людей.
Изменения в гене HEXA, вызывающие болезнь Тея-Сакса, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Большинство генетических заболеваний определяются статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии аномального гена одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передадут измененный ген и родят больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Ученые определили, что ген болезни Тея-Сакса расположен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). Хромосомы находятся в ядре клеток человека и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого организма обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека с номерами от 1 до 22 называются аутосомами, а половые хромосомы помечены X и Y. У мужчин есть одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. длинная рука, обозначенная буквой «p» как «q». Хромосомы далее разбиты на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 11p13» относится к дорожке 13 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.
Затронутые группы населения
Болезнь Тея-Сакса одинаково поражает мужчин и женщин. Заболевание чаще встречается у евреев ашкеназского происхождения, то есть выходцев из Восточной или Центральной Европы. Примерно один из 30 евреев-ашкенази является носителем варианта гена болезни Тея-Сакса. Кроме того, один из 300 человек неашкеназского еврейского происхождения является носителем.
Около 1 из 3600 живорожденных приходится на это конкретное еврейское население. Болезнь также была зарегистрирована у некоторых людей итальянского, ирландского католиков и французских канадцев нееврейского происхождения, особенно у тех, кто живет в каджунской общине Луизианы и юго-восточного Квебека. В общей популяции частота передачи измененного гена составляет примерно 1 случай на 250-300 человек.
Поздняя форма болезни Тея-Сакса встречается реже, чем инфантильная форма. Однако редкие заболевания, такие как болезнь Тея-Сакса на поздних стадиях, часто остаются недиагностированными. Эти расстройства недостаточно диагностируются, что затрудняет определение их фактической распространенности в общей популяции.
Диагностика
Диагноз болезни Тея-Сакса может быть подтвержден тщательным клиническим обследованием и специализированными тестами, такими как анализы крови, которые измеряют уровни гексозаминидазы А в организме. Гексозаминидаза А снижена у пациентов с болезнью Тея-Сакса и отсутствует или почти отсутствует у младенцев.
Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз болезни Тея-Сакса. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаружить мутации в гене HEXA, которые, как известно, вызывают заболевание, но доступны только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.
В некоторых случаях можно заподозрить диагноз до рождения (пренатально) на основании специализированных тестов, таких как амниоцентез или биопсия ворсин хориона (CVS). При амниоцентезе берется образец жидкости, окружающей развивающийся плод, а при CVB берутся образцы ткани из части плаценты. Эти образцы тестируются, чтобы определить, присутствует ли гексозаминидаза А или, как у людей с болезнью Тея-Сакса, отсутствует или присутствует на значительно низком уровне. Это называется ферментным тестом. Возможна также пренатальная диагностика благодаря молекулярно-генетическому исследованию образцов тканей, полученных в результате BVX или амниоцентеза, если в семье известна специфическая мутация, вызывающая заболевание, в гене HEXA.
Анализы крови могут определить, являются ли люди носителями болезни (т. е. имеют ли они одну копию гена болезни). Родственники пациентов с болезнью Тея-Сакса должны быть обследованы, чтобы определить, являются ли они носителями гена болезни. Парам, которые планируют завести ребенка и имеют еврейское происхождение (не только ашкенази), рекомендуется пройти тест на носительство до беременности.
Стандартные методы лечения
Специфического лечения болезни Тея-Сакса не существует. Лечение направлено на устранение конкретных симптомов, возникающих у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатрам, неврологам, логопедам, специалистам по оценке и лечению нарушений слуха (сурдологам), окулистам и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения больного ребенка. Генетическое консультирование может быть полезным для пострадавшего человека и его семьи. Психосоциальная поддержка рекомендуется для всей семьи.
Из-за возможных трудностей с кормлением младенцев следует контролировать на предмет состояния питания и адекватной гидратации. Может потребоваться пищевая поддержка и добавки, а иногда может потребоваться зонд для кормления. В дополнение к нутритивной поддержке может потребоваться питательная трубка для предотвращения случайного попадания пищи, жидкости или других инородных тел в легкие (аспирация).
Противосудорожные препараты можно использовать для лечения судорог, связанных с болезнью Тея-Сакса, но не у всех пациентов. Кроме того, у человека могут измениться тип и частота припадков, что потребует изменения типа или дозы лекарства.
Прогноз
Болезнь Тея-Сакса — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.
- Классическая инфантильная форма обычно приводит к летальному исходу в возрасте 2-3 лет. Смерть чаще всего наступает в результате сопутствующей инфекции.
- В подростковом возрасте смерть обычно наступает в возрасте 10-15 лет;предшествовало несколько лет вегетативного состояния с децеребральной скованностью.Смерть чаще всего наступает в результате инфекции.
- Во взрослом возрасте у большинства больных продолжительность жизни нормальная.
