Что такое цистиноз?
Цистиноз — это редкое полиорганное генетическое заболевание, характеризующееся накоплением аминокислоты, называемой цистином, в различных тканях и органах тела, включая почки, глаза, мышцы, печень, поджелудочную железу и головной мозг. Цистиноз обычно подразделяют на три различные формы, известные как нефропатический цистиноз, непрямой цистиноз и нефропатический (или глазной) цистиноз.
Возраст начала, симптомы и тяжесть цистиноза могут широко варьироваться от человека к человеку. Нефропатический цистиноз появляется в младенчестве и является наиболее распространенной и тяжелой формой. Раннее выявление и своевременное лечение необходимы для замедления развития и прогрессирования симптомов, связанных с цистинозом. Почки и глаза являются двумя наиболее пораженными органами. Людям с нефропатическим или непрямым цистинозом в конечном итоге требуется пересадка почки. Нефропатический цистиноз поражает только роговицу глаз. Цистиноз вызывается мутациями в гене CTNS и наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание.
Цистиноз впервые описан в медицинской литературе в 1903 г. Abdergalden. Цистиноз относится к группе заболеваний, связанных с лизосомальным накоплением. Лизосомы — это мембранные компартменты внутри клеток, которые расщепляют определенные питательные вещества, такие как жиры, белки и углеводы. Лизосомы являются основной пищеварительной единицей в клетках. Некоторые ферменты в лизосомах расщепляют (метаболизируют) эти питательные вещества, в то время как другие ферменты выводят из лизосом другие отходы (например, цистин). В случае цистиноза отсутствие такого специфического переносчика вызывает накопление цистина в лизосомальных клетках по всему организму. Цистин образует кристаллы (кристаллизуется) во многих типах клеток и медленно повреждает пораженные органы.
Признаки и симптомы
Конкретные симптомы и тяжесть цистиноза широко варьируются от человека к человеку в зависимости от нескольких факторов, включая возраст начала и возможность ранней диагностики и лечения расстройства. Прогрессирование заболевания можно замедлить благодаря ранней диагностике и лечению. В конечном итоге цистиноз может поражать все ткани организма. Возраст, в котором появляются симптомы, сильно различается.
Имейте в виду, что у пострадавших могут быть не все симптомы, описанные ниже. Пострадавшие люди и родители больных детей должны поговорить со своим врачом и медицинской бригадой об их конкретном случае, связанных симптомах и общем прогнозе.
— Нефропатический цистиноз.
Нефропатический или детский цистиноз является наиболее распространенной и тяжелой формой цистиноза. Симптомы нефропатического цистиноза обычно появляются во второй половине первого года жизни. Конкретные симптомы могут быть легкими или тяжелыми в зависимости от каждого отдельного случая и возраста, в котором начинается лечение.
Нарушение роста и почечный синдром Фанкони обычно являются первыми заметными осложнениями заболевания. Хотя младенцы при рождении кажутся нормальными, к годовалому возрасту они часто попадают в третий процентиль роста и веса. Кроме того, у больных детей могут быть эпизоды рвоты, плохой аппетит и трудности с кормлением, которые способствуют (наряду с почечной дисфункцией) дефициту питательных веществ и неспособности набирать вес и расти с ожидаемой скоростью (отказ в развитии).
У детей с нефропатическим цистинозом развивается почечный синдром Фанкони, редкое состояние, характеризующееся дисфункцией почек. Почки — это два бобовидных органа, расположенных чуть ниже грудной клетки. Почки выполняют несколько функций, включая фильтрацию и удаление продуктов жизнедеятельности из крови и тела, создание определенных гормонов и поддержание баланса определенных химических веществ в организме, таких как калий, натрий, хлорид, кальций, магний и другие минералы и электролиты. . При нефропатическом цистинозе почечные канальцы не способны реабсорбировать различные эссенциальные вещества, в том числе перечисленные выше соединения, а также аминокислоты, фосфаты, кальций, глюкозу, карнитин, некоторые белки и электролиты. Следовательно, у пострадавших аномально низкий уровень многих из этих веществ в организме.
Симптомы почечного синдрома Фанкони обычно появляются в возрасте 6-12 месяцев и включают:
- чрезмерная жажда (полидипсия);
- Чрезмерное образование и подтекание мочи (полиурия);
- дисбаланс электролитов;
- рвота и обезвоживание с лихорадкой или без нее.
У некоторых больных обезвоживание может быть серьезным.
Почечный синдром Фанкони также может вызывать гипофосфатемический рахит. При этом заболевании, поскольку почки не могут поглощать фосфор с мочой, организм вымывает фосфат из костей, чтобы поддерживать уровень фосфора в крови; это приводит к постепенному размягчению и ослаблению костей (рахиту). Рахит может вызвать деформацию костей и затруднить ходьбу, так как ходьба становится болезненной. Проблемы с почками также могут привести к потере избытка кальция из организма с мочой (гиперкальциурическая гипокальциемия). Низкий уровень кальция может вызывать прерывистые мышечные сокращения (тетания) и, реже при цистинозе, эпилепсию.
Если не лечить, функция фильтрации почек будет продолжать ухудшаться, что в конечном итоге приведет к почечной недостаточности к 10 годам. Лечение препаратами, снижающими уровень цистина, может замедлить или остановить прогрессирование заболевания почек и отсрочить необходимость трансплантации почки у подростков в возрасте 20 лет и старше. Любое существующее повреждение почек, возникающее до постановки диагноза (и, следовательно, лечения), является необратимым.
Вненадпочечниковые симптомы.
У детей с нефропатическим цистинозом также могут развиться симптомы, не связанные с почками (непочечные симптомы). Опять же, эти симптомы сильно различаются, и не все симптомы, обсуждаемые ниже, проявляются у больного ребенка. Специфические непочечные симптомы значительно различаются в зависимости от возраста начала и конкретных пораженных органов; эти органы могут включать глаза, костный мозг, печень, поджелудочную железу, селезенку, кишечник, головной мозг, щитовидную железу, мышцы и яички.
Младенцы могут испытывать аномальную чувствительность к свету (светобоязнь) и раздражение в любом возрасте из-за образования кристаллов цистина в роговице. Тяжесть фотофобии может быть разной. Некоторые люди могут испытывать боль и периодические эрозии роговицы, если их не лечить.
Примерно в возрасте 10 лет у детей с этим заболеванием также может развиться дефицит гормонов щитовидной железы (гипотиреоз) из-за накопления кристаллов цистина в щитовидной железе. Щитовидная железа представляет собой железу в форме бабочки у основания шеи. Щитовидная железа выделяет гормоны в кровоток, которые влияют на определенные функции организма, такие как рост, созревание и скорость метаболизма. Симптомы гипофункции щитовидной железы сильно различаются, но могут включать усталость, чувство холода, сухость кожи, запоры и депрессию.
Как группа, дети с нефропатическим цистинозом не производят нормального количества слез, пота и слюны. Производство слез может быть уменьшено, вызывая высыхание глаз. Нарушение потоотделения может привести к полному истощению или упадку сил от жары.
Половое созревание может быть задержано на один-два года. У нелеченых мужчин развивается гипогонадизм, при котором яички вырабатывают пониженное количество тестостерона. Тестостерон играет ключевую роль в росте и развитии вторичных половых признаков у мужчин в период полового созревания.
Интеллект обычно нормальный, хотя многие дети испытывают трудности в обучении. У некоторых детей могут быть проблемы, обрабатывая визуальную информацию, кратковременную визуальную память, сложность распознавания обычных объектов по прикосновению (распознавание прикосновения) и неспособность визуально распознавать пространственные отношения между объектами (плохие визуальные навыки). Примером визуальных и пространственных навыков является восприятие расстояния и глубины. Также сообщалось о проблемах со скоростью движения и поддержания внимания. Некоторые дети, пострадавшие от детей, показывают поведенческие и психосоциальные проблемы, которые распространены у детей хронически больных. Уровень IQ, хотя и в нормальной степени, может быть ниже, чем ожидалось, на основе уровня родителей и братьев и сестер.
Дети с нефропатическим цистинозом, возможно, немного изменили особенности лица (черепно -лицевая дисморфология). Может также возникнуть задержка развития зубов и задержки постоянных зубов. У некоторых выживших повышенное давление спинномозговой жидкости может возникать в мозге (внутричерепная гипертония), что может вызвать головные боли и набухание визуального диска.
Поздние нарушения.
Более длительная жизнь у людей с нефропатическим цистинозом показала, что в более поздний период жизни могут возникнуть дополнительные осложнения в отношении органов, отличных от почек. Эти осложнения развиваются из -за хронического накопления кристаллов цистина у людей, которые не получали адекватного лечения цистемамином, даже если они подверглись пересадке почек. Эти дополнительные осложнения обычно развиваются в возрасте от 20 до 40 лет.
Накопление цистина в мышечной ткани может вызвать мышечную болезнь (миопатия), что приводит к прогрессирующей слабости и разрушению пораженных мышц. Мышечные расстройства в горле могут привести к затруднению глотания и кормления. Принятие мышц груди может привести к неудаче легких.
Может развиться широкий спектр желудочно -кишечных симптомов, в том числе:
- увеличение печени (гепатомегалия);
- высокое кровяное давление в основных венах печени (портальная гипертония);
- увеличение селезенки (спленомегалия);
- желудочно -кишечный рефлюкс;
- язвенная болезнь желудка;
- эзофагит;
- Расстройства желудочно -кишечных мышц (двигательные расстройства).
Необычные дополнительные симптомы включают:
- воспалительное заболевание кишечника;
- Разрыв кишечника, заставляя кишечное содержание войти в брюшную полость (перфорация кишечника)
- Перитонит (перитонит), то есть мембрана выстилает стенку брюшной полости и органы.
Высокое кровяное давление (гипертония), коронарный сосудистый атеросклероз и нарушения коагуляции являются осложнениями заболевания почек, связанных с цистинозом.
Дополнительные симптомы включают метаболическое заболевание костей и неспособность правильно переваривать пищу из -за отсутствия пищеварительных ферментов, обычно продуцируемых поджелудочной железой (экстравоцирующая недостаточность поджелудочной железы).
Взрослые с цистинозом также могут возникнуть,, как глазные, в том числе спазмы век (блефароспазм), линзовой кератопатию и ретинопатию пигмента. Кератопатия, линтеречно, относится к накоплению отложений кальция в виде полосы на центральной поверхности роговицы, что может вызвать боль и уменьшение остроты зрения. Ретинопатия красителя характеризуется прогрессирующей дегенерацией сетчатки, тонким слоем нервных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность задней части глаза. Сетчатка ощущает свет и обрабатывает их в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв.
Несмотря на необычные, некоторые пожилые люди с цистинозом испытывают дисфункцию мозга. Точная причина этого положения дел неизвестна. Специфические симптомы могут быть разными, но некоторые пациенты могут ограничивать как моторные, так и умственные способности. В очень редких случаях неврологическая дисфункция может подвергаться деменции.
Люди с нефропатическим цистинозом, по-видимому, имеют более высокую заболеваемость диабетом, чем население в целом, из-за повреждения поджелудочной железы в результате накопления цистина.
— Косвенный цистиноз.
Эта форма заболевания, также известная как ювенильный нефропатический цистиноз или ювенильный цистиноз, характеризуется всеми признаками и симптомами нефропатического цистиноза, описанными выше. Однако появление этих симптомов не позднее, возможно, в возрасте от 8 до 20 лет.
Симптомы, как правило, менее выражены, чем при классической детской нефропатии, и прогрессируют медленнее. Нелеченная терминальная стадия почечной недостаточности при промежуточном цистинозе обычно развивается в возрасте от 15 до 25 лет. При цистинозе наблюдается спектр тяжести заболевания с перекрыванием инфантильной и промежуточной форм.
— Нефропатический (офтальмологический) цистиноз.
Эта форма, также известная как глазной или «легкий» цистиноз, обычно поражает взрослых людей среднего возраста; когда-то его называли цистинозом у взрослых. У этих людей нет болезней почек. Это расстройство, по-видимому, влияет только на глаза. У нелеченых людей с глазным цистинозом в конечном итоге развивается светобоязнь из-за накопления кристаллов цистина в глазах.
Причины
Все виды цистиноза вызываются мутациями в гене CTNS. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует мутацию в одном и том же гене от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген болезни, он будет бессимптомным носителем болезни. Риск того, что два родителя-носителя передают дефектный ген и таким образом передают ребенку, составляет 25 процентов при любой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и у родителей, составляет 50 процентов для каждой беременности. Риск того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по этому конкретному признаку, составляет 25 процентов. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Исследователи определили, что ген CTNS расположен на коротком плече (p) хромосомы 17 (17p13). Хромосомы присутствуют в ядрах клеток и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человека обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы помечены X и Y. У мужчин есть одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. рука с надписью «p» «q». Хромосомы далее разбиты на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 17p13» относится к дорожке 13 на коротком плече хромосомы 17. Пронумерованные полосы указывают приблизительное расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.
Ген CTNS содержит инструкции по производству (кодированию) белка цистозина, необходимого для транспорта аминокислоты цистина из лизосом в остальную часть клетки. Лизосомы расщепляют (разлагают) некоторые белки на составляющие их аминокислоты, такие как цистин. Затем цистин транспортируется из лизосом с помощью цистиноина. Недостаточный уровень функционального цистозина приводит к накоплению (депонированию) цистина в лизосомах различных тканей и органов организма. Накопившийся цистин образует кристаллы, которые со временем повреждают больные органы.
Затронутые группы населения
Цистиноз одинаково поражает мужчин и женщин. По оценкам, это расстройство поражает 1 из 100 000–200 000 человек в общей популяции. Заболевание встречается во всем мире, во всех этнических группах. Цистиноз является наиболее частой причиной почечного синдрома Фанкони у детей и составляет примерно 5% всех случаев почечной недостаточности у детей.
Диагностика
Диагноз цистиноза основывается на выявлении характерных симптомов (например, симптомов почечного синдрома Фанкони), подробном сборе анамнеза, тщательном клиническом обследовании и ряде специализированных обследований. Своевременная диагностика цистиноза имеет решающее значение для максимизации профилактических и терапевтических преимуществ препаратов, снижающих уровень цистина.
— Тесты и клинические исследования.
Диагноз цистиноза можно подтвердить путем измерения уровня цистина в определенных лейкоцитах («полиморфноядерные лейкоциты»).
Анализ мочи может показать чрезмерную потерю питательных веществ, включая минералы, электролиты, аминокислоты, карнитин и воду, что указывает на почечный синдром Фанкони.
Офтальмолог может использовать специальный микроскоп, называемый щелевой лампой, для осмотра глаза под большим увеличением, что может помочь обнаружить кристаллы цистина в роговице.
Диагноз цистиноза может быть подтвержден с помощью молекулярно-генетического тестирования, которое может выявить характерную мутацию в гене CTNS, вызывающую заболевание.
Пренатальная диагностика доступна для семей с известным риском рождения ребенка с цистинозом. Уровни цистина можно измерить в клетках, полученных из жидкости, окружающей развивающийся плод (амниотическая жидкость). Тест, известный как биопсия ворсин хориона, также может быть использован для постановки пренатального диагноза цистиноза. Ворсинки представляют собой тонкие капиллярные структуры, присутствующие в плаценте. Эти клетки можно проверить на повышенный уровень цистина.
Схожие по симптомам расстройства
Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы цистиноза. Сравнение может быть полезным в дифференциальной диагностике.
Синдром почек Фанкони у детей может быть вызван широким спектром заболеваний, включая синдром Лоу, болезнь Вильсона, тирозинемию I типа, галактоземию и болезнь накопления гликогена. Дополнительные расстройства, которые могут иметь симптомы, подобные цистинозу, включают синдром Барттера и несахарной диабет.
Существует несколько видов метаболических нарушений, при которых происходит вторичное накопление в организме таких веществ, как жиры и углеводы. Эти нарушения включают галактоземию, сиалидоз, болезнь Гоше, галактосилидозы, болезнь Вольмана, болезнь накопления эфиров холестерина, мукополисахаридоз и другие заболевания, связанные с накоплением лизосом.
Стандартные методы лечения
Лечение цистиноза нацелено на конкретные симптомы, которые есть у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатры, нефрологи (нефрологи), окулисты (офтальмологи), специалисты по расстройствам пищеварения (гастроэнтерологи), психологи и другие медицинские работники могут нуждаться в систематическом и всестороннем планировании лечения больного ребенка.
Нефропатический и непрямой цистиноз когда-то были прогрессивно фатальными состояниями, а ожидаемая продолжительность жизни при инфантильной форме составляла менее 10 лет. Однако достижения в терапии цистеамином, а также улучшенные трансплантаты почек увеличили ожидаемую продолжительность жизни во взрослом возрасте.
— Цистеаминовая терапия.
В 1994 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило битартрат цистеамина (Cystagon®) для лечения людей с цистинозом. В 2013 году FDA одобрило Procisby®, форму цистеамина пролонгированного действия. Цистеамин является антицистеиновым средством, способным значительно снизить уровень цистина в клетках. Терапия цистеамином задерживает развитие и прогрессирование поражения почек и ускоряет рост у детей. Цистеамин может значительно отсрочить необходимость трансплантации почки. Некоторым людям, получившим усердное лечение цистеамином на раннем этапе, удалось отсрочить трансплантацию почки до 20 лет и старше.
Терапию цистеамином следует начинать как можно раньше после постановки диагноза, чтобы предотвратить или отсрочить поражение почек. Введение цистеамина следует продолжать на протяжении всей жизни, поскольку исследования показали, что длительное лечение цистеамином может предотвратить многие внепочечные осложнения позднего цистиноза.
Цистеамин принимают перорально, но пероральный цистеамин не достигает роговицы эффективно и, следовательно, не удаляет кристаллы цистина из роговицы. Cystadrops® был разработан для лечения накопления кристаллов цистина в роговице, связанного с цистинозом. Эти глазные капли цистеамина полезны при лечении глазных осложнений расстройства.
Терапия цистеамином может вызвать тошноту, рвоту и желудочно-кишечный дискомфорт. Цистемный также вызывает чрезмерную секрецию желудочной кислоты. Некоторым людям, принимающим цистеамин, может потребоваться потребление ингибиторов протонных насосов, таких как омепразол, для снижения производства желудочной кислоты, что помогает улучшить желудочно -кишечные симптомы.
— Симптоматическое лечение.
Синдром Фанкони обрабатывается высоким потреблением жидкости и электролита, чтобы предотвратить чрезмерное снижение количества воды в организме (обезвоживание). Бикарбонат натрия, цитраты натрия, магний и калий могут использоваться для поддержания правильного баланса электролита. Ингибиторы ацетилхолиноэстеразы (ингибиторы ACH) иногда используются в надежде замедлить прогресс почечной недостаточности.
Индометацин -это негероидальный противовоспалительный препарат, который иногда используется для снижения потери воды и электролита; Иногда это также помогает в улучшении темпов роста. Если люди, пострадавшие от заболевания, принимают индометацин, их следует строго контролировать на предмет функции почек.
Фосфаты и витамин D часто назначаются для исправления нарушенного поглощения фосфатов в кровоток и профилактику рахитов. Карнитин может быть назначен некоторым пациентам перед трансплантацией для улучшения мышечной силы.
Правильное питание имеет ключевое значение для обеспечения того, чтобы младенцы, пострадавшие от болезней и детей, будут максимизировать свой потенциал роста. Гормоновая терапия роста значительно улучшилась у многих пациентов. L -тироксин используется для лечения гипотиреоза, инсулин используется для лечения инсулинозависимого диабета, а тестостерон используется для лечения мужчин с недостаточной функцией яичка (гипогонадизм), что вызывает развитие вторичных сексуальных характеристик. Бесплодие не может быть обработано тестостероном.
Симптомы глазных яблоков цистиноза можно лечить, избегая яркого света и ношения солнцезащитных очков. В чрезвычайно редких случаях может потребоваться пересадка роговицы. Обычно это требуется только людям с кератопатиями или теми, кто страдает от боли из -за повторяющихся эрозий роговицы.
Некоторые дети и дети с цистинозом (например, с дисфагией, плохим питанием и повышенным риском аспирации) могут потребовать имплантации желудочной трубки. В этой процедуре тонкая трубка помещается в желудок небольшим разрезом в желудке, что позволяет прямая еда и/или лекарство.
В некоторых случаях речь и языковая терапия может быть полезна.
— трансплантация почки.
Несмотря на раннее и быстрое лечение, у людей с молодежью и косвенным цистинозом, наконец, нет снижения почечной недостаточности, что требует трансплантации почек.
Первоначально человек, пострадавший от заболевания, может быть подвергнут диализу. Диализ — это процедура, при которой машина используется для выполнения некоторых функций почек — отходы фильтрации от кровотока и помощь в поддержании правильного уровня необходимых химических веществ, таких как калий.
Проведение почечной недостаточности — это не обратимая болезнь, поэтому людям, наконец, понадобится пересадка почки. Темпы, при котором дисфункция почек прогрессирует, чтобы снизить почечную недостаточность, может быть очень разным у людей. Люди с цистинозом обычно очень хорошо реагируют на пересадку почки, которая может вылечить синдром почек Фанкони, потому что цистина не накапливается в почках донора. Цистина, однако, накапливается в других тканях и органах тела.
Прогноз
Когда -то нефропатический цистиноз был смертельным в очень молодом возрасте. Однако развитие препарата, известного как цистема (который снижает уровень цистина в организме), и улучшения трансплантации почек превратили цистиноз от смертельного заболевания почек в хроническое, мультиссистемное расстройство с долгой жизнью в зрелом возрасте и даже в течение 50 лет. Анкет
