Деносумаб (Пролиа): инструкция по применению, цена, аналоги

Краткая характеристика

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (иммуноглобулин G2), точкой присоединения которого является RANKL (мембранный белок семейства фактора некроза опухоли), с которым оно является строго видоспецифичным. Деносумаб блокирует рецептор RANK на клеточной мембране предшественников, разрушающих кость (остеокластов). Устранение комплекса белок-рецептор снижает степень разрушения кости за счет ограничения синтеза, жизнеспособности и функции остеокластов.

Критерием надлежащего лечения является быстрое снижение ремоделирования кости с пиковым снижением скорости разрушения кости в плазме, коллагена С-телопептида типа 1 (CTX), достигаемым через 72 часа. Уровни CTX постепенно возвращаются к исходному уровню между дозами. Кроме того, скорость снижения С-телопептида обратно пропорциональна тому, как долго вы принимаете препарат — чем дольше человек его принимает, тем меньше CTX падает между инъекциями (от 87% до 45% по данным некоторых исследований).

Фармакодинамика

После подкожного введения 1,0 мг/кг (в среднем 60 мг) концентрации в плазме крови составляли 78% от концентраций, полученных после внутривенного введения аналогичного количества. Стандартные подкожные дозы деносумаба достигают максимальной концентрации в плазме в большинстве случаев в течение 10 дней (от 2 до 28 дней). После достижения пика концентрации в сыворотке снижаются в течение 90 дней (от 45 до 135 дней) из-за периода полувыведения (Т1/2) 26 дней (от 6 до 52 дней). У половины пациентов препарат или его метаболиты не определялись в плазме через шесть месяцев после инъекции.

При системном лечении деносумабом в стандартных дозах не наблюдалось накопления препарата или различий в метаболизме с течением времени. Всасывание, распределение, метаболизм и экскреция не зависели от пола, возраста, расы или типа костной патологии. Было замечено, что у пациентов с ожирением уровни в плазме снижаются при использовании стандартной дозы. Но поскольку о фармакодинамике препарата судят по признакам костного ремоделирования и увеличения плотности костной ткани, которые не изменялись у пациентов с разной массой тела, эта тенденция не имеет клинического значения.

Через каскад реакций деносумаб превращается в олигопептиды, аминокислоты и простые углеводы (глюкозу). Выведение деносумаба из организма происходит через почки.

Иммуногенность

Поскольку деносумаб является генетически модифицированным природным веществом, иммунная система пациента может воспринять его как чужеродный белок. Во время клинических испытаний лечение деносумабом не приводило к выработке специфических антител для нейтрализации его эффектов.

Данные экспериментальных исследований

Исследование воздействия препарата на беременных макак показало, что Пролиа в дозе, в 100 раз превышающей стандартную дозу для человека (60 мг с интервалом в 6 месяцев), не влиял на фертильность.

В исследовании эффектов макак, получавших деносумаб в 99 раз превышающей стандартную дозу для человека в первые три месяца беременности, не наблюдалось побочных эффектов на плод или мать.

Когда деносумаб вводили одним и тем же макакам на протяжении всей беременности в 119-кратной стандартной дозе, он был обнаружен.

• повышенный уровень мертворождений и ранней послеродовой смертности;
• нарушение роста и минерализации костей, проявляющееся снижением прочности костей, задержкой прорезывания зубов и угнетением кроветворения.

Показания

Поскольку деносумаб устойчив к побочным эффектам агрессивных химиотерапевтических агентов, показания к применению Пролиа следующие:

• Лечение остеопороза у женщин в климактерическом периоде.
• Увеличение разрушения костей у женщин, проходящих лечение гормонозависимого рака молочной железы препаратами, снижающими уровень эстрогена (ингибиторами ароматазы).
• Повышенная деструкция костей у мужчин с высоким риском патологических переломов, получающих гормоносупрессивную терапию по поводу злокачественных опухолей предстательной железы.
• Профилактика и лечение костно-мышечных осложнений у больных с метастатическими изменениями костей.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к дополнительным компонентам препарата.
• Нарушение электролитного баланса в крови (гипокальциемия).
• Беременность и лактация.
• Возраст ≤ 18 лет.

Особенности применения

Во время терапии деносумабом необходимо добавлять препараты кальция и витамина D для восполнения их дефицита.

Случаи тяжелых электролитных нарушений чаще встречаются у женщин с менопаузальным остеопорозом.

До начала лечения деносумабом следует выделить группу пациентов с возможными электролитными нарушениями в виде гипокальциемии и скорректировать их соответствующим приемом холекальциферола и кальция. После начала терапии у пациентов из группы риска рекомендуется непрерывный мониторинг уровня кальция в крови в течение 2-3 недель. Если у пациента, не принадлежащего к этой группе, во время терапии деносумабом развиваются симптомы, указывающие на гипокальциемию, следует провести срочный анализ крови на электролиты.

Случаи клинического проявления тяжелой симптоматической гипокальциемии включают:

• синдром удлиненного интервала QT;
• тонико-клонические судороги;
• судороги;
• мышечные спазмы и судороги;
• ларингоспазм.

При введении деносумаба могут возникать такие побочные эффекты, как инфекционное воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции (флегмона). Если у пациента появляются симптомы, указывающие на целлюлит, ему следует немедленно обратиться к врачу-специалисту, чтобы избежать распространения инфекции.

Серьезные кожные инфекции чаще встречались у пациентов с раком предстательной железы и молочной железы, получавших гормональную терапию.

Спорадически сообщалось об остеонекрозе челюсти во время лечения стандартной дозой препарата. Это осложнение в основном возникает у пациентов с метастазами в кости, получающих высокие дозы деносумаба (120 мг каждые 30 дней). Пациентам с незаживающими ранами мягких тканей во рту желательно подождать один месяц до начала лечения или начала нового курса. При наличии сопутствующих заболеваний, влияющих на прогноз остеонекроза, перед началом лечения проконсультируйтесь со стоматологом и челюстно-лицевым хирургом, примите профилактические меры и оцените соотношение пользы и риска для пациента.

Причины, повышающие вероятность развития остеонекроза челюсти:

• Эффективность препарата, подавляющего разрушение кости (более высокий риск при использовании сильнодействующих соединений), способ введения (более высокий риск при внутривенном, внутримышечном, подкожном применении) и кумулятивная доза препарата;
• злокачественные опухоли, сопутствующие состояния (снижение гемоглобина и эритроцитов, нарушения свертываемости крови, инфекционные процессы в организме), курение;
• одновременное применение деносумаба с глюкокортикоидами, противоопухолевыми препаратами, препаратами, подавляющими рост новых сосудов;
• одновременная лучевая терапия головы и шеи; плохая гигиена полости рта.

Во время лечения следует соблюдать правильную гигиену полости рта, регулярно посещать стоматолога в профилактических целях и немедленно сообщать о любых новых симптомах со стороны полости рта (расшатывание зубов, боль, отек щек и десен, долго не заживающие раны, кровоточивость).

По возможности во время лечения препаратом Пролиа инвазивные оральные процедуры следует отложить до окончания курса. Если операция необходима, ее не следует проводить за несколько дней до или в день операции. Если во время лечения деносумабом развивается остеонекроз челюсти, решение о дальнейшем лечении должно приниматься на основе консенсуса хирургов и стоматологов с оценкой соотношения риска и пользы для пациента. Риск развития остеонекроза челюсти напрямую связан с продолжительностью лечения препаратом Пролиа.

Во время лечения препаратом Пролиа иногда возникали необычные переломы бедренной кости, с незначительной травмой или без таковой, расположенные вблизи эпифиза или вертлужной впадины. Чаще всего они двухсторонние. Атипичные поражения возникают у больных с некоторыми заболеваниями, влияющими на костную структуру (дефицит витамина D, аутоиммунный ревматоидный и инфекционный артрит, снижение уровня фосфора в сыворотке крови) и при приеме определенных групп препаратов (кортикостероиды, дифосфонаты, ингибиторы протонной помпы).

Пациентам, принимающим деносумаб, следует рекомендовать сообщать о любом дискомфорте или боли в бедре, паху или ягодицах. У пациентов с данными симптомами следует провести ряд диагностических мероприятий для подтверждения или исключения атипичных изменений бедренной кости обязательно с обеих сторон.

Также колпачок иглы на одноразовом шприце содержит латексные аналоги. Это может вызвать аллергическую реакцию.

Пациенты с декомпенсированной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30 мл/мин), находящиеся на заместительном диализе, имеют повышенный риск электролитных нарушений (снижение уровня кальция). Чем тяжелее почечная дисфункция, тем выше вероятность развития гипокальциемии. Адекватное потребление кальция, колекальциферола и регулярный контроль электролитов очень важны для этих пациентов.

Пролиа противопоказан пациентам с наследственными нарушениями углеводного обмена.

Применение у беременных и кормящих

Беременность

Тератогенные свойства (мутации) были обнаружены в вышеуказанном исследовании у беременных макак, которым на протяжении всей беременности вводили деносумаб в количествах, значительно превышающих стандартную дозу для человека.

Поэтому Пролиа противопоказан беременным женщинам.

Кормление грудью

Достоверных данных об экскреции деносумаба или продуктов его метаболизма с грудным молоком нет. Поэтому вопрос о грудном вскармливании следует рассматривать в каждом конкретном случае, взвешивая пользу для матери и риск для ребенка.

Фертильность

• Деносумаб не влияет на фертильность или фертильность.
• Не влияет на управление транспортными средствами и другими движущимися механизмами.
• Пролиа не влияет на скорость вашей реакции и концентрацию во время управления автомобилем или другими движущимися механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза Пролиа, доказавшая свою эффективность, составляет 60 мг подкожно один раз в 6 месяцев; препарат вводят в место наибольшего скопления жировой клетчатки (передняя поверхность бедра, область промежности, задняя часть плеча).

Дозировка при нарушении функции почек

Людям с нарушением функции почек не требуется снижения дозы. Следует только помнить о регулярном контроле концентрации кальция в сыворотке крови у больных со сниженной функцией почек.

Нарушения функции печени

Независимо от степени печеночной недостаточности не влияет на конверсию деносумаба, так как продукты метаболизма моноклональных антител не выводятся печенью.

Пожилой возраст

Поскольку возраст не влияет на фармакодинамику препарата, у этой группы пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

Из-за негативного влияния на плод и отсутствия достоверных данных о влиянии деносумаба на детей Пролиа противопоказан в педиатрии.

Инструкция по применению

Согласно инструкции по применению, Пролиа предназначен для подкожного введения. Перед использованием раствор следует визуально осмотреть, чтобы убедиться, что он соответствует требуемым физическим свойствам. Не используйте раствор, если его внешний вид не соответствует инструкции. Во избежание дискомфорта в месте инъекции подогрейте раствор в шприце примерно до 25°С перед инъекцией. Препарат следует вводить как можно медленнее.

Инъекции пациент обычно делает дома. Перед использованием предварительно наполненного шприца с иглой, защищенной колпачком иглы, пациент всегда должен прочитать следующие инструкции:

• Не делайте себе инъекции, пока не договоритесь о встрече с врачом или медсестрой.
• Пролиа вводят в ткани непосредственно под кожу (подкожная инъекция).
• Предупредите своего врача, если у вас есть аллергическая реакция на латекс.
• Не выбрасывайте серый предохранитель иглы, пока не будете готовы к инъекции.
• Не используйте шприц, если упаковка или сам шприц повреждены.
• Не снимайте колпачок иглы со шприца.

Для инъекции деносумаба вам потребуется:

• Предварительно заполненный шприц, содержащий препарат.
• Вата и спирт для дезинфекции места укола.

Как правильно ввести препарат?

• Перед инъекцией тщательно вымойте руки водой с мылом.
• Затем выбранное место инъекции (передняя часть бедер, область пупка, задняя часть плеча или лопатка, если инъекцию делает кто-то другой) необходимо продезинфицировать спиртом.
• Затем снимите защитный колпачок с иглы.
• В месте, выбранном для инъекции, зажмите кожу и подкожно-жировую клетчатку в складке между большим и указательным пальцами и введите иглу.
• Направление иглы должно быть под углом примерно 45°.
• Медленно вводите лекарство, не отпуская кожную складку!
• Отпустите кожную складку только после извлечения иглы.
• Когда вы отпустите поршень, игла втянется в пластиковый предохранитель.
• Покрытие иглы не следует заменять после инъекции.
• Использованный шприц следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Передозировка

На протяжении всего периода применения сообщений о передозировке не поступало. Никаких необычных побочных эффектов не наблюдалось при дозе до 180 мг каждые 28 дней (кумулятивная доза до 1080 мг за 6 месяцев), за исключением тех, которые также могут возникать при применении стандартных доз.

Побочные действия

В таблице ниже перечислены все побочные реакции во время лечения деносумабом. Они делятся на группы по частоте возникновения:

• наиболее распространенный (≥1 из 10),
• распространенный (1 из 10-100),
• нечасто (1 на 100-1000),
• редко (1 на 1000-1000),
• редко (≤1 из 10 000).

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты возникновения и соответствующей системы организма. (Таблица №1)

Аналоги деносумаба

Препараты из группы алкилирующих соединений являются аналогами деносумаба. Информация по аналогам представлена ​​в Таблице №2.

Из упомянутых выше аналогов только Ixjeva является человеческим моноклональным антителом. Остальные препараты воздействуют на костную ткань за счет нормализации кальциево-фосфорного баланса, но конечный результат один и тот же – антирезорбтивное действие и укрепление костного скелета.

Условия хранения

Препарат следует хранить в холодильнике при температуре 2-5°С в оригинальной единичной упаковке. Не замерзай! Prolia имеет срок годности не более 1 месяца при комнатной температуре. При правильном хранении препарат имеет срок годности 3 года.

Вывод

Таким образом, деносумаб является препаратом с выраженным антирезорбтивным действием и значительно подавляет биохимические маркеры костного метаболизма. Он увеличивает минеральную плотность костей во всех основных частях скелета и эффективен для профилактики патологических переломов у женщин с менопаузальным остеопорозом, у женщин с метастатическими изменениями костей и у пациенток, получающих гормональную терапию.

Деносумаб вполне безопасен при длительном непрерывном применении. Препарат можно назначать даже пациентам с терминальной почечной недостаточностью. Частота введения и лекарственная форма Пролиа положительно влияют на соблюдение пациентом режима лечения.