Гемофилия является наследственной патологией свертывания крови (процесс коагуляции), вызванной отсутствием факторов коагуляции.
Общие данные
Первое упоминание о гемофилии в письменных источниках — в Священной Книге евреев — Талмуда. Около 15 веков назад в так называемом «вавилонском Талмуде» есть запись о еврейском мальчике, которого не обрезали, потому что после таких манипуляций как его старшие братья, так и трое двоюродных братьев от его матери умерли от кровопотери.
В 12 веке Абу аль-Касим, врач, служащий в суде арабского правителя в Испании, был первым, кто описывал симптомы гемофилии. Он писал о нескольких семьях, в которых дет и-мужчины умерли от незначительных травм.
Современные научные исследования гемофилии проводились с 1 9-го века. Термин «гемофилия» был впервые приготовлен в 1828 году швейцарским доктором Хопфом.
Английская королева Виктория считается первым высоким носителем гемофилии. Она унаследовала болезнь от королевских семей Германии, Испании и России.
В России это заболевание часто называют «болезнью царей». Он известен болезнью Цезаревича Алекса, последнего преемника престола Российской империи.
Частота гемофилии А и В составляет 1 из 10 000 до 50 000 человек. Чаще всего начало заболевания происходит в раннем детстве, поэтому гемофилия у ребенка является неотложной проблемой в педиатрии и педиатрической гематологии. В дополнение к гемофилии у детей есть другие наследственные геморрагические дневники: хенгготазия геморрагической, тромбоцитопатии, болезни Гланзмана и т. д.
Гемофилия А (дефицит фактора VIII), которая поражает около 80% гемофиликов, а гемофилия В (дефицит фактора IX) имеет одинаковые клинические симптомы и нарушения в скринингу. Оба заболевания представляют собой генетические нарушения, связанные с Х-хромосомой. Особые определения факторов позволяют их различать.
Механизм развития
Для нормального гемостаза (см. рисунок Механизмы свертывания крови) требуется >30% правильных уровней факторов VIII и IX. Большинство пациентов с гемофилией имеют уровни
Перевозчики обычно имеют уровни до 50%; Редко, если в раннем периоде эмбриональной жизни была случайная инактивация правильной X-хромосомы, носители имеют уровни VIII или IX ниже 30%.
Большинство пациентов с гемофилией, обработанной в начале 198 0-х годов, были инфицированы ВИЧ в результате использования загрязненной плазмы или концентратов фактора VIII или IX (до развития эффективных инактиваторов вируса). У некоторых пациентов вторичная иммунологическая тромбоцитопения развилась до ВИ Ч-инфекции, что усиливает кровотечение.
Причины гемофилии
Гемофилия — это наследственное заболевание, которое является результатом мутации, делеции или инверсии гена фактора VIII или фактора IX. Гемофилия поражает только мужчин, потому что эти гены расположены в Х-хромосоме. Носители гена — только дочери мужчин с гемофилией; Сыновья не страдают от болезни. У каждого сына носителя есть 50% шанс получить гемофилию, и у каждой дочери есть 50% шанс стать носителем.
У здорового мужчины и носителя женщины равны шансов иметь как больных, так и здоровых сыновей. Здоровые сыновья или дочери возникают от здоровой женщины со здоровой женщиной. Были отдельные случаи гемофилии у девочек, рожденных от матери носителя и отца гемофилиста.
Врожденная гемофилия встречается почти у 70% пациентов. В этом случае форма и тяжесть гемофилии наследуются. Около 30% случаев представляют собой спорадические формы гемофилии, вызванные мутацией в локусе, кодирующем синтез факторов коагуляции плазмы на Х-хромосоме. Эта спорадическая форма гемофилии впоследствии превращается в наследственную форму.
Кровяная свертывание или гемостаз служит наиболее важной защитной реакцией организма. Активация системы гемостаза происходит, когда кровеносные сосуды повреждены и начинается кровотечение. Коагуляция крови обеспечивается тромбоцитами крови и специальными веществами — плазматическими факторами. В случае недостатка того или другого фактора коагуляции своевременно и надлежащего Хекале становится невозможным. При гемофилии первая фаза коагуляции, создавая тромбочластины, нарушается и з-за фактора VIII, IX или других факторов. Это расширяет время коагуляции; Иногда кровотечение не останавливается в течение нескольких часов.
Классификация
Патологический процесс делится в соответствии с критерием недостаточного производства факторов коагуляции. Во многом зависит от конкретной формы заболевания. В общей сложности три типа ключевых типов различаются на этой основе.
- Типичный. Или классический. Также известный как гемофилия А. встречается примерно в 80% всех случаев. Это особенно часто встречается у пациентов. Симптоматический, как описано в литературе, когда это относится к общему принципу. Он характеризуется скудным синтезом коагуляционного фактора VIII. Его очень трудно лечить, это возможно только временно и неполными симптомами.
- Гемофилия B. производит небольшой коагуляционный фактор IX, влияя на скорость гемостаза. Также возможно, что это вещество вообще не синтезируется. С точки зрения пациента, нет фундаментальных различий, потому что клиническая картина будет более или менее одинаковой, с некоторыми различиями и значительными расхождениями в цели. Этот тип составляет около 17% ситуации.
- Гемофилия C — редкий вариант. Встречается только у 2% пациентов. Плюс минус. Он не имеет отличительных особенностей, кроме лабораторных показателей.
Существуют другие виды расстройств, которые можно различить на основе того же критерия. Но они крайне редки. Около половины процента случаев. Следовательно, с гораздо более низкой эпидемиологической важности.
Гемофилия у детей и взрослых также классифицируется в соответствии с гравитацией. Основываясь на клинике, тяжесть необходимого провокатора, три основных разновидности расстройства различаются.
- Легкая степень. Фактор производится в больших количествах, но все еще недостаточен. До определенного возраста пациент и родители могут даже не осознать, что есть проблема. Это обнаружено случайно. При тяжелой травме, хирургии и т. д. Провокационная интенсивность должна быть высокой. С этой формой патологии человек живет довольно хорошо и долго, имеет положительный прогноз. Это не всегда требует лечения вообще.
- Средняя степень. Этот фактор синтезируется в гораздо меньшей степени, чем норма. Которые явно влияют на состояние человека. Если во время раннего полового созревания обнаружена более мягкая форма, все ясно с первых дней жизни пациента. Небольшого физического воздействия достаточно, чтобы спровоцировать кровотечение. Эта форма расстройств трудно исправить. Однако прогноз неплохой. При надлежащем уходе за собственным здоровьем есть шанс выжить.
- Тяжелая степень. Встречается часто. В этом случае нет внешнего влияния на организм вообще. Расстройство настолько ясно, что пациент спонтанно падает на кровотечение, без каки х-либо видимых факторов. Когда дело доходит до поддержания жизни, шансы незначительны.
Обе классификации используются для понимания заболевания, развития терапевтической тактики и выбора лучшей схемы поведения.
Симптомы патологии
У пациентов с гемофилией обширное тканевое кровотечение (например, гематомы, мышечные гематомы, удерживаемые гематомы) являются характерными. Кровотечение может иметь быстрый или медленный старт, в зависимости от степени травм и уровня фактора VIII или IX. Боль часто возникает в начале кровотечения, иногда даже до других симптомов кровотечения. Хронический или рецидивирующий гемартроз может привести к синовиту и артропатии. Даже нежный удар по голове может вызвать внутричерепное кровотечение. Кровотечение у основания языка может привести к тому, что дыхательное давление, угрожающее жизни.
При легкой гемофилии (уровень фактора от 5 до 25% от нормы) может возникнуть серьезное кровотечение во время операции или экстракции зубов.
При умеренной гемофилии (уровень фактора от 1 до 5% от нормы) происходит кровотечение с минимальным повреждением.
Тяжелая форма гемофилии (уровень факторов VIII или IX ниже 1% от нормы) вызывает тяжелое кровотечение в течение жизни, с рождения (например, гематома кожи после родов или чрезмерное кровотечение после обрезания).
У новорожденных симптомы гемофилии могут включать длительное кровотечение для пупок, подкожные гематомы и цефалохатематомию. Кровотечение у детей в первом году жизни может быть связано с прорезыванием зубов, хирургическими процедурами (резак, обрезание). Острые края детских зубов могут привести к кусанию языка, губ, щек и кровотечений из слизистой оболочки рта. Гемофилия, однако, редко разрушает в младенчестве и з-за того, что молоко матери содержит достаточное количество активной тромбоциназы.
Вероятность пос т-травматического кровотечения значительно увеличивается, когда ребенок с гемофилией начинает вставать и ходить. Носовое кровотечение, подкожные и внутримышечные гематомы, а также большие прудные полы часто встречаются у детей старше 1 года. Геморрагические диатезы обострения возникают после инфекций (острые дыхательные вирусные инфекции, ветряная оспа, краснуха, корь, грипп и т. д.) И з-за нарушения проницаемости сосудов. В этом случае часто происходит спонтанное кровотечение. Дети с гемофилией имеют анемию различной тяжести и з-за постоянного и длительного кровоизлияния.
Частота кровоизлияния при гемофилии следующая: гемартроза (70-80%), гематома (10-20%), гематурия (14-20%), желудочно-кишечное кровоизлияние (8%), кровоизлияние с ЦНС (5%).
Гемартроз является наиболее распространенным и специфическим проявлением гемофилии. Первое внутриугольное кровоизлияние у детей с гемофилией происходит в возрасте 1-8 лет после синяков, травм или спонтанно. При гемартозе боль, увеличивая размер сустава, гиперемии и гипертермии кожи в суставе. Рецидивирующий гемартроз приводит к хроническому синовите, деформированию остеоартрита и контрактуры. Деформирование воспаления костей приводит к нарушениям всей опорн о-двигательной системы (кривизна позвоночник и таз, мышечную гипотрофию, остеопороз, деформация вальгуса и т. д.) И к инвалидности уже в детстве.
Гемофилия часто вызывает кровоизлияние в мягких тканях — подкожную ткань и мышцы. Постоянные синяки туловища и конечностей появляются у детей, часто встречаются глубокие внутримышечные гематомы. Они склонны к распространению, потому что накопленная кровь не укрепит и проникает вдоль фасции, проникнув в ткани. Массивные и жесткие гематомы могут сжимать основные артерии и борцов периферических нервов, вызывая сильную боль, паралич, атрофию мышц или гангрена.
Кровотечение от десен, носа, почк и органов пищеварительной системы довольно распространено в случае гемофилии. Кровотечение может быть вызвано любой медицинской процедурой (внутримышечная инъекция, экстракция зубов, тонзиллэктомия и т. д.). Кровотечение из горла и носоглотки чрезвычайно опасно для ребенка с гемофилией, поскольку они могут привести к обструкции дыхательных путей и требовать внезапной трахеостомии. Кровоизлияния в церебральных мембранах и мозге приводят к тяжелому повреждению ун или смерти.
Гематурия при гемофилии может происходить самопроизвольно или в результате травмы поясницы. Могут быть дазурические симптомы, и в случае сгустков крови в мочевыводящих путях может возникнуть колики почек. Пиелонефрит, акрипод и пиелонефрит распространены у пациентов с гемофилией.
Пищевое кровотечение у пациентов с гемофилией может быть связано с принятием НПВП и других препаратов, обострением латентного желудочного и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, эрозивного гастрита, геморрой. Для кровоизлияния в кроте и большой кишке развивается образ острого живота, который требует дифференциальной диагностики с острым аппендицитом, кишечной обструкции и т. д.
Характерной особенностью гемофилии является отложенная природа кровотечения, которая обычно развивается не сразу после травмы, а через некоторое время, иногда 6-12 часов или дольше.
Диагностика
- Количество тромбоцитов, протромбинового времени, PTC, тесты фактора VIII и IX
- Иногда уровень активности фактора Виллебранда, антигена и мультимерной композиции
Гемофилия распознается у пациентов с рецидивирующим кровотечением, необъяснимым кровоизлиянием или длительным атеросклерозом. Если пациент подозревается в тромбоцитопении, должно быть изучено количество пластин, протромбинового времени, ACTV, фактора VIII и фактора IX. Гемофилия увеличивает частоту гражданина, в то время как протромбиновое время и количество плиток остаются нормальными.
Заводские тесты VIII и IX помогают определить тип и стадию гемофилии. Поскольку уровень фактора VIII также может быть снижен и з-за болезни Виллебранда (WD), у пациентов с недавно диагностированной гемофилией А, особенно если гемофилия мягкая, а интервью показывает, что как женщины, так и мужчины болеют в семье, уровень фактора Активность измеряется Willebrand (WF), его антиген и мультимерный состав. Определение того, является ли женщина настоящим носителем гемофилии А иногда возможна благодаря измерению уровня фактора VIII. Кроме того, измерения уровня фактора IX часто идентифицируют носители гемофилии B.
Анализ ДНК с использованием метода ПЦР, который включает ген фактора VIII, может использоваться для идентификации носителя гемофилии и пренатальной диагностики гемофилии и из хорионической биопсии на 1 2-й неделе или посредством амниоцентиза на 1 6-й неделе. Но риск выкидыша из этих процедур колеблется от 0, 5 до 1%.
После множественной замены фактор VIII или X U, почти 30% пациентов с гемофилией А и 3% пациентов с гемофилией В, возникают против фактора VIII или фактора IX (аллопии), которые блокируют активность коагуляции с каждым дополнительным введением фактора VIII или фактор IX. Следовательно, пациенты должны быть исследованы с точки зрения наличия изоунтенгенций (например, путем измерения степени снижения AEF сразу после смешивания плазмы пациента с одинаковым объемом нормальной плазмы, а затем повторения измерения после инкубации в течение 1 часа), особенно перед избирательными процедурами, требующими заместительной терапии. В случае наличия изоф, их название может быть измерено путем определения степени снижения интенсивности фактора VIII во время серии плазменных разведений пациента.
Гемофилия диагностирована с участием нескольких специалистов: неонатолога, педиатра, генетики и гематолога. Если у ребенка возникают существующие заболевания или осложнения основного заболевания, консультации с детским гастроэнтерологом, травматологом и дежественным ортопедом, детским отоларингологом, дежественным неврологом и т. д.
Семейные пары, которым угрожают рождением ребенка с гемофилией, должны пройти генетическое консультирование на стадии планирования беременности. Носитель дефектного гена может быть идентифицирован путем анализа генеалогических данных и молекулярных генетических исследований. Пренатальная диагностика гемофилии возможна благодаря хорионической или амниоцентрационной биопсии и клеточному тестированию клеточного материала.
После рождения диагноз гемофилии подтверждается лабораторным обследованием гемостаза. Основными изменениями в коагулограмме в гемофилии является увеличение времени свертывания, AFB, времени тромбина, INR, времени восстановления; PTI уменьшается. Заявление о снижении прокагуляторной активности одного из факторов коагуляции ниже 50% имеет решающее значение для распознавания формы гемофилии.
В случае гемартрозы ребенок с гемофилией выполняется в суставах x-Ray; В случае внутреннего кровотечения и перезаряжаемого гематомы — брюшной полости и удержания ультразвука; В случае гематурии — общей мочи и ультразвукового тестирования и т. д.
Особенности терапии
Хотя лечения нет, его можно лечить и контролировать гемофилию. Пациенты получают инъекции от отсутствующего фактора, ответственного за свертывание крови. Следовательно, врач будет использовать лечение гемофилии в зависимости от типа дефицита крови пациента
- В «А» тип — фактор VIII вводится в кровь.
- С типом «B» — фактор IX вводится в кровь.
Все факторы коагуляции поступают от крови, данной донорами или специально разведенные животные. Требуемая доза концентрата зависит от стадии гемофилии, тяжести и типа кровотечения.
Лечение гемофилии разделено на две области: профилактические и «по требованию» во время проявления геморрагической команды. Профилактическое введение концентратов факторов коагуляции показано у пациентов с тяжелой гемофилией и вводится 2-3 раза в неделю для предотвращения развития гемофильной артропатии и другого кровотечения. Если развивается геморрагический синдром, необходимы повторные переливания препарата. Кроме того, используются свежую замороженные плазмы, эритромы и гемостатики. Все инвазивные вмешательства у пациентов с гемофилией (шитье, удаление зубов, все хирургические процедуры) выполняются под прикрытием гемостатической терапии.
В случае симптомов, связанных с кровотечением, должно быть немедленно начато лечение, даже если диагностические тесты еще не завершены. Например, лечение головной боли, которая может указывать на внутричерепное кровоизлияние, должна быть запущена до завершения томографического обследования.
Замена отсутствующего фактора имеет большое значение.
При гемофилии и уровне фактора VIII следует поднять на OK:
- До 30% стандарта для предотвращения кровотечения после удаления зуба или, чтобы не запустить кровотечение в суставы
- До 50% от правильного значения, если уже видно тяжелое суставное или внутримышечное кровотечение
- До 100% нормы до серьезной операции или в случае внутричерепного, внутр и-сервисного или другого, угрожающего жизни кровотечения
Многократные вливания в размере 50% от изначально рассчитанной начальной дозы следует делать каждые 8–12 часов, чтобы сохранить минимальный уровень >50% в течение 7-10 дней после серьезной операции или опасного для жизни кровотечений. Каждая единица/кг фактора VIII повышает свой уровень примерно на 2%. Следовательно, около 25 единиц/кг необходимы для повышения уровня от 0 до 50%.
Фактор VIII является очищенным фактором концентратом VIII, полученным от нескольких доноров. Он подвергается противовирусному лечению, но это лечение не может полностью исключить парвовирус или вирус гепатита А. Рекомбинантный фактор VIII не содержит вирусов и обычно предпочтительнее, если пациенты уже не являются носителями вируса ВИЧ или гепатита типа B или C.
При гемофилии В фактор IX может вводить в чистке, подвергаясь вирусам или рекомбинантным каждые 24 часа. В гемофилии А, потому что фактор IX меньше фактора VIII и, в отличие от VIII, имеет широкое нерезаническое распределение.
Свежем замороженная плазма содержит фактор VIII и IX. Однако до плазмафереза, полная плазма, как правило, не дается пациентам с тяжелой гемофилией для увеличения концентрации фактора VIII или IX до уровня, при котором кровотечение можно избежать и контролировать. Таким образом, свежесть замороженная плазма может использоваться только в том случае, если вам нужно использовать быструю заместительную терапию, когда концентрат фактора недоступен или когда у пациента есть коагулопатия, которая еще не была тщательно определена.
Рекомбинантный слитый белок фактора VIII-FC (1), рекомбинантного слитого белка фактора IX-FC (2), рекомбинантного фактора VIII, связанного с полиэтиленгликолем (ПЭГ) (3) и мочеполовым фактором IX (4) с более длинным Недавно было сообщено о времени in vivo как обеспечение эффективного контроля кровотечений в гемофилии А и Б.
В гемофилии A, эмицизумаб, который представляет собой рекомбинантное гуманизированное биспецифическое моноклональное антитело, которое связано как с IX, так и с фактором x, соединяющим их в S O-называемыхКомплекс Tenazine, называемый в английских публикациях как «активный комплекс фактора Xase-Line», который устраняет необходимость в факторе VIII и может быть эффективным методом лечения гемофилии А (5).
В клинических исследованиях лечения гемофилии A или B более новые препараты включают фитусиран и конузаб (6, 7). Fitusiran содержит РН К-ингибирующие молекулы, которые снижают выработку природного антикоагулянтного белка — ант и-гром. Конизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует ингибитор тканевого фактора (TFPI), другие природные белки против коагуляции и, таким образом, увеличивает выработку тромбина в гемофилии A и B.
Генная терапия с использованием аденовирусного вектора для обеспечения гена фактора VIII или IX также проходит клинические испытания при лечении гемофилии A или B (8).
Как FV, так и VIII сохраняются в клетках эндотелий-эндотелия Webel-Palade и секретируются в ответ на стимуляцию эндотелиальных клеток (9). Комплементарная терапия при легкой и умеренной гемофилии и, следовательно, может включать стимуляцию эндотелиальных клеток пациента in vivo с помощью аналога синтетического вазопрессина DDAVP (desin-d-аргинин вазопрессин, также известный как десмопрессин). Как указано в случае болезни Виллебранда, Десмопрессин может временно повысить уровень фактора VIII. Перед терапевтическим использованием десмопрессина вы должны исследовать реакцию пациента на препарат. Его использование после небольшой травмы или до стоматологической операции может заменить лечение замещения. Десмопрессин может использоваться только у пациентов с легкой гемофилией А (выходной уровень VIII ≥ 5%) с положительным ответом на лечение.
Антифибринолитический агент (аминокапроновая кислота 2, 5-4 г перорально четыре раза в неделю или транссексамовая кислота 1, 0-1, 5 г перорально три или четыре раза в неделю) также может использоваться в качестве терапии Adiuwant при гемофилии A или B для предотвращения позднего кровотечения после извлечения зубов. или другая оральная травма (например, раны языка).
В случае небольшого внешнего кровотечения (порезы, кровотечение носа и рта) можно использовать гемостатическую губку, компрессионную заправку и тромбин. При неосложненном кровотечении ребенок нуждается в полном отдыхе, холоде, иммобилизации пациента с гипсовым рельсом, дальнейшим лечением UHF, электрофорез, физиотерапии и массажа света. У пациентов с гемофилией рекомендуется диета, богатая витаминами A, B, C, D, кальция и фосфор.
При надлежащей терапии, заботясь о организме пациента, ожидаемая продолжительность жизни человека с гемофильным заболеванием не будет отличаться от продолжительности жизни человека без патологии.
Профилактика
Члены семьи должны быть идентифицированы, которые являются носителями болезни и предлагают им генетическое консультирование.
Чтобы предотвратить кровотечение, гемофилики должны избегать аспирина и нестероидных ант и-инфляционных препаратов (оба замедляют работу тромбоцитов). Регулярный уход над полостью рта может помочь избежать извлечения зубов и других стоматологических процедур. Препараты следует принимать перорально или внутривенно; Неидучные инъекции оставляют синяки.
Пациенты с гемофилией должны быть вакцинированы против гепатита Б.
Профилактика включает медицинское генетическое консультирование для пар с историей гемофилии.
Дети с гемофилией всегда должны иметь специальный паспорт с типом заболевания, группы крови и RH-. Детям с гемофилией рекомендуется защитный режим, предотвращение травм, наблюдение в консультационном центре педиатром, гематологом, детским стоматологом или другими специалистами и наблюдения в специализированном центре гемофилии.
Прогноз
Длительная заместительная терапия приводит к изоиммунизации, образованию блокирующих антител прокагулатического эффекта заданных факторов, неэффективности гемостатической терапии в нормальных дозах. В таких случаях пациент с гемофилией выполняется с плазмаферезом и назначает иммунодепрессивные препараты. Поскольку пациентам с гемофилией получают частые переливания ингредиентов крови, существует риск инфекции ВИЧ, воспаление вируса гепатита В, С и D, герпес и цитомегалия.
Легкая гемофилия не влияет на продолжительность жизни, при тяжелой гемофилии прогноз ухудшается с огромным кровотечением, вызванным операциями и травмами.