Что такое фенилкетонурия?
Фенилкетонурия (ФКУ), менее известная как недостаточность фенилаланингидроксилазы, является наиболее распространенной врожденной ошибкой метаболизма аминокислот. Для удобства в этой статье будут использоваться термины фенилкетонурия. Это происходит из-за дефицита фермента фенилаланингидроксилазы (ФАУ), который снижает способность организма метаболизировать незаменимую аминокислоту фенилаланин. Это приводит к накоплению фенилаланина в жидкостях организма. Повышенный уровень фенилаланина негативно влияет на когнитивные функции, и люди с классической фенилкетонурией почти всегда имеют умственную отсталость, если уровни не контролируются диетой или медикаментозным лечением.
Признаки и симптомы
Дети с фенилкетонурией обычно выглядят нормальными при рождении. При раннем скрининге и диетическом лечении у больных никогда не проявляются симптомы ФКУ. Однако нелеченые новорожденные с фенилкетонурией, у которых в первые дни жизни не диагностируют заболевание, могут быть слабыми и истощенными. Другие симптомы ФКУ могут включать рвоту, раздражительность и/или красную кожную сыпь с мелкими пустулами. Задержка развития может проявляться уже в возрасте нескольких месяцев. Средний IQ (коэффициент интеллекта) нелеченых детей обычно ниже 50. Умственная отсталость при ФКУ является прямым результатом повышенного уровня фенилаланина в головном мозге, который разрушает жировой слой (миелин) отдельных нервных волокон. Это также может вызвать депрессию из-за снижения уровня дофамина и серотонина (нейротрансмиттеров) в головном мозге.
Нелеченые дети с фенилкетонурией, как правило, имеют необычно светлые глаза, кожу и волосы из-за высокого уровня фенилаланина, который препятствует выработке меланина, вещества, вызывающего пигментацию. У них также может быть затхлый или «мускусный» запах тела, вызванный фенилуксусной кислотой в моче или поте.
У некоторых нелеченых пациентов с ФКУ развиваются неврологические симптомы, в том числе:
- эпилепсия;
- жесткость мышц;
- гиперрефлексия;
- потрясения.
Нелеченые женщины с фенилкетонурией, забеременевшие, имеют высокий риск выкидыша или проблем с ростом плода (задержка внутриутробного развития). Дети женщин с нелеченой фенилкетонурией могут иметь аномально маленькую голову (микроцефалия), врожденный порок сердца, аномалии развития или аномалии лица. Существует тесная корреляция между тяжестью этих симптомов и высоким уровнем фенилаланина у матери. Соответственно, все женщины с фенилкетонурией, прекратившие лечение, должны возобновить лечение до зачатия и продолжать лечение в течение всей беременности под наблюдением метаболического генетика и диетолога.
Причины
ФКУ представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (ген PAH), который отвечает за экспрессию фенилаланингидроксилазы. Этот ген расположен на 12q23.2, имеет размер примерно 171 п.н. и содержит 13 экзонов. Выявлено более 500 различных мутаций в гене ФАГ.
Ген ФАГ демонстрирует высокую аллельную изменчивость, а патогенные мутации описаны во всех 13 экзонах гена ФАГ и его фланговой области. Мутации могут быть различных типов, включая миссенс-мутации (62% аллелей ФАГ), небольшие или большие делеции (13%), дефекты сплайсинга (11%), молчащие полиморфизмы (6%), нонсенс-мутации (5%) и вставки. (2%).
Три гена, связанные с дефектами синтеза биоптерина, расположены на 11q22.3-23.3, 10q22 и 2p13, а ген дефектов рециркуляции биоптерина расположен на 4p15.1-16.1.
ФКУ проявляет значительную генотипическую гетерогенность как внутри популяции, так и между разными популяциями. Существует некоторая широкая корреляция генотип-фенотип (аллели, которые имеют тенденцию быть тяжелыми, и аллели, которые имеют тенденцию быть слабыми), но неродственные люди с идентичными мутациями имеют некоторую степень изменчивости в толерантности к фенилаланину.
Затронутые группы населения
— Международная статистика.
Высокие показатели зарегистрированы в США (около 4 случаев на 100 000), Турции (около 1 случая на 2 600 рождений), еврейском населении Йемена (1/5 300), Шотландии (1/5 300), Эстонии (1/8090), Венгрия (1/11 000), Дания (1/12 000), Франция (1/13 500), Великобритания (1/14 300), Норвегия (1/14 500), Китай (1/17 000), Италия (1/17 000), Канада (1/20 000), штат Минас-Жерайс в Бразилии (1/20 000) и бывшая Югославия (1/25 042). Низкая заболеваемость зарегистрирована в Финляндии
