Что такое гипофосфатазия?
Гипофосфатазия (ГФП) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся аномальным развитием костей и зубов. Эти аномалии возникают из-за дефектной минерализации, процесса, при котором кости и зубы поглощают такие минералы, как кальций и фосфор. Эти минералы необходимы для правильной твердости и прочности зубов и костей. Нарушенная минерализация делает кости мягкими и склонными к переломам и деформациям. Нарушение минерализации зубов может привести к преждевременной потере зубов. Конкретные симптомы могут широко варьироваться от человека к человеку, иногда даже в пределах одной семьи.
Существует шесть основных клинических форм ВП, начиная от крайне тяжелой формы, которая может привести к мертворождению, до формы, при которой происходит только преждевременная потеря молочных зубов, но отсутствуют костные аномалии. Гипофосфатазия обусловлена мутациями в ткани гена неспецифической щелочной фосфатазы (ген ALPL). Этот ген также известен как ген TNSALP. Такие мутации приводят к низкой активности тканевого неспецифического фермента щелочной фосфатазы. В зависимости от конкретной формы HFF может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу.
Признаки и симптомы
Гипофосфатазия является чрезвычайно вариабельным заболеванием. Выделено шесть основных клинических форм, в основном в зависимости от возраста появления симптомов и диагноза. Они известны как:
- перинатальный;
- Детская форма;
- Ювенильная форма (тяжелая или легкая);
- Взрослая форма;
- Одонтогипофосфатазия.
В целом, тяжесть этих различных форм КЭ коррелирует с остаточной активностью щелочной фосфатазы в организме, при этом меньшая активность фермента вызывает более тяжелое заболевание. Поскольку гипофосфатазия имеет широкий диапазон тяжести, важно отметить, что у пострадавших могут быть не все симптомы, описанные ниже, и что каждый отдельный случай действительно уникален. У некоторых детей в раннем возрасте развиваются тяжелые осложнения; другие имеют легкое заболевание, которое может улучшиться с возрастом. Родители должны поговорить с лечащим врачом своего ребенка и командой о конкретных симптомах и общем прогнозе.
Перинатальный гепатит связан с глубокой неактивностью щелочной фосфатазы и выраженным нарушением минерализации. Следовательно, скелет не может правильно сформироваться в утробе матери. Специфические дефекты скелета могут варьироваться, но обычно короткие, изогнутые руки и ноги и плохо развитые ребра. Некоторые беременности заканчиваются мертворождением. В других случаях пораженные новорожденные живут несколько дней, но умирают от дыхательной недостаточности вследствие деформации грудной клетки и слаборазвитых легких.
Пренатальная легкая HFF была связана с опущением конечностей после рождения. Деформации скелета можно обнаружить с помощью УЗИ еще до рождения. Дефекты скелета, связанные с этой формой расстройства, улучшаются после рождения, в конечном итоге напоминая признаки и симптомы у людей с детской гипофосфатазией или одонтофосфатазией.
Детский гепатит может не иметь каких-либо заметных отклонений после рождения, но симптомы могут появиться в любое время в течение первых шести месяцев. Начальным симптомом может быть неспособность набрать вес и расти, как ожидается для вашего возраста и пола. У некоторых больных детей позже развивается раннее сращение костей черепа (краниосиностоз), что может привести к непропорционально широкой голове (брахицефалия). Краниосиностоз может быть связан с повышенным давлением в жидкости, окружающей головной мозг (спинномозговая жидкость), состояние, известное как «внутричерепная гипертензия». Это осложнение может вызвать головные боли, отек диска зрительного нерва (отек диска зрительного нерва) и выпячивание глаз (проптоз). У пораженных младенцев мягкие, ослабленные кости, что приводит к рахиту. Рахит – это общий термин для заболеваний костей, возникающих в период роста с размягчением костей и характерными деформациями ног при сгибании от аномалий пластинки роста. Запястья и лодыжки могут увеличиться. У больных детей также могут развиться деформации грудной клетки и переломы ребер, которые предрасполагают их к пневмонии. Могут развиться легочная недостаточность и затрудненное дыхание различной степени, потенциально прогрессирующие до опасной для жизни дыхательной недостаточности. Возможны эпизоды лихорадки и болей в костях. У некоторых детей наблюдается снижение мышечного тонуса (гипотония), в результате чего у ребенка появляется «гибкость», связанная с повышенным уровнем кальция в крови (гиперкальциемия). Гиперкальциемия может вызвать рвоту, запор, слабость и недоедание. Повышенное выделение кальция может повредить почки. В редких случаях могут возникать судороги. Иногда наблюдается спонтанное улучшение минерализации в раннем детстве. Головокружение и деформации скелета могут сохраняться на протяжении всей жизни.
Ювенильный ЯК у детей сильно варьирует, включая как тяжелые, так и легкие формы. У больных детей иногда может быть краниосиностоз и признаки внутричерепной гипертензии. Пороки развития скелета, напоминающие рахит, могут появиться в возрасте от 2 до 3 лет. Возможны боли и переломы костей и суставов. Обычно один или несколько зубов вашего ребенка выпадают раньше, чем обычно. Некоторые младенцы слабы и отстают в ходьбе, а когда они учатся ходить, у них может быть отчетливая синусоидальная походка. Сообщалось о спонтанной ремиссии скелетных симптомов в молодом взрослом возрасте, но эти симптомы могут повторяться в среднем и позднем взрослом возрасте.
ПНМ у взрослых характеризуется широким спектром симптомов. Пострадавшие люди имеют остеомаляцию, которая представляет собой размягчение костей у взрослых. У некоторых пациентов в детстве развился рахит или преждевременная потеря молочных зубов. У взрослых с язвенным колитом могут развиваться переломы, особенно стрессовые переломы стопы или ложные переломы бедра. Повторные переломы могут привести к хронической боли и слабости. Переломы спины встречаются реже, но тоже случаются. Боль в костях является частым осложнением. У некоторых пораженных взрослых развивается артрит и боль вблизи или вокруг определенных суставов из-за накопления кристаллов кальция (кальцинированное периартикулярное воспаление) или состояние, называемое хондрокальцинозом, характеризующееся накоплением кристаллов кальция в хряще сустава, иногда повреждающее сустав. У других возникает внезапная сильная боль в суставе. Поврежденные взрослые могут столкнуться с потерей зубов во взрослом возрасте.
Одонтогипофосфатазия характеризуется преждевременной потерей молочных зубов в детстве или потерей зубов во взрослом возрасте. Проблемы с зубами являются изолированной находкой и не встречаются вместе с характерными костными симптомами других форм ВЗК.
Причины
Гипофосфатазия вызывается мутациями в гене неспецифической щелочной фосфатазы (TNSALP), также известном как ген ALPL. Это единственный ген, участвующий в GFF. Гены предоставляют инструкции для создания белков, играющих ключевую роль во многих функциях организма. Когда происходит генная мутация, белковый продукт может быть дефектным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функции данного белка могут быть нарушены одна или несколько систем организма.
При HFF мутации в гене ALPL могут наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Перинатальная и детская формы гепатита наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Младенческая форма может быть аутосомно-рецессивной или аутосомно-доминантной. Взрослые и одонтогипофосфатазия обычно являются аутосомно-доминантными заболеваниями, но редко могут наследоваться как аутосомно-рецессивный признак.
Большинство генетических заболеваний определяются статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Доминантные генетические нарушения возникают, когда для возникновения данного заболевания требуется только одна копия аномального гена. Аномальный ген может быть унаследован от родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у больного человека. Риск передачи аномального гена от больного родителя потомству составляет 50% при любой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Генетическое расстройство рецессии возникает, когда человек наследует две копии аномального гена одного признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передают неправильный ген и, таким образом, передают ребенку, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка с носителем, как и у родителей, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Ген ALPL производит (кодирует) фермент, известный как тканевая неспецифическая щелочная фосфатаза или TNSALP. Ферменты — это специализированные белки, которые расщепляют другие химические вещества в организме. TNSALP необходим для правильного развития и здоровья костей и зубов и экспрессируется в печени и почках, а также в костях. Мутации в гене ALPL приводят к дефициту уровней функционального TNSALP, что, в свою очередь, приводит к накоплению в организме определенных химических веществ, включая фосфоламин, пиридоксаль-5′-фосфат и неорганический пирофосфат. Неорганический пирофосфат помогает регулировать минерализацию скелета. Повышенный уровень неорганического пирофосфата может косвенно привести к повышенному уровню кальция в организме и плохой кальцификации костей. В целом активность фермента TNSALP коррелирует с тяжестью гипофосфатазии, обычно с меньшей остаточной активностью фермента при более тяжелом заболевании.
Люди с чрезвычайно редкой формой гепатита, называемой псевдогипофосфатазией, имеют нормальный уровень щелочной фосфатазы в крови, который был обнаружен в ходе обычных клинических лабораторных анализов.
Затронутые группы населения
HFF одинаково влияет на мужчин и женщин. По оценкам, в Канаде тяжелые формы КЭ возникают примерно у 1 из 100 000 живорождений. Общая распространенность и распространенность всех форм гепатита неизвестна. Более легкие случаи могут остаться недиагностированными или неправильно диагностированными, что затрудняет определение истинной распространенности HFF среди населения в целом. GFF наиболее распространен среди меннонитов Канады, относительно распространен в Японии и относительно редко встречается у чернокожих.
Близкие по симптомам расстройства
Признаки и симптомы следующих нарушений могут быть сходными с таковыми при гипофосфатазии. Сравнение может быть полезным в дифференциальной диагностике.
- Несовершенный остеогенез (НО) представляет собой группу редких заболеваний, поражающих соединительную ткань и характеризующихся хрупкостью костей, которые легко ломаются. Как и в случае HFF, конкретные симптомы и физические признаки сильно различаются от человека к человеку. Тяжесть СГ также может широко варьироваться от человека к человеку в одной и той же семье. Несовершенный остеогенез может быть легким или тяжелым. Существует четыре основных типа НЛО. Тип I NLO является наиболее распространенной и легкой формой. Тип II LE — самый тяжелый. Большинство форм БДУ наследуются по аутосомно-доминантному типу.
- Рахит (дефицит витамина D), заболевание, которое часто возникает в младенчестве или детстве, является результатом недостаточного потребления витамина D, вызванного плохим питанием, недостатком солнечного света или синдромами мальабсорбции, когда кишечник не может адекватно усваивать питательные вещества, включая витамин D из пищи. . Витамин D необходим для усвоения кальция и фосфора из пищи в организме, что, в свою очередь, влияет на то, как кальций накапливается в костях. Таким образом, получение достаточного количества витамина D необходимо для правильного развития и роста костей. Основными симптомами рахита являются мягкие кости, медленный рост и слабость. Это заболевание встречается чаще, чем гепатит.
- Х-сцепленная гипофосфатемия — редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением транспорта фосфатов и изменением почечной активации витамина D. Кроме того, фосфат может плохо всасываться из кишечника. Низкий уровень фосфатов в крови (гипофосфатемия) в результате этих нарушений может привести к рахиту или остеомаляции. У детей темпы роста могут быть медленнее, чем обычно, что часто приводит к плохому росту. Сцепленная с Х-хромосомой гипофосфатемия вызывается мутациями гена PHEX, расположенного на хромосоме Х. Это наиболее распространенная наследственная форма гипофосфатемии (заболеваемость примерно 1/25 000 рождений). Однако аутосомно-доминантная и рецессивная формы гипофосфатемии встречаются реже.
Диагностика
Диагноз гипофосфатазии основывается на выявлении характерных признаков и симптомов, подробном анамнезе, тщательном клиническом обследовании и ряде лабораторных исследований, включая рутинные радиологические и биохимические исследования. Врачам, которые знакомы с этим расстройством или имеют опыт его лечения, легко поставить правильный диагноз СРК. Тем не менее, большинство врачей мало или совсем не знают о HFF. В результате пострадавшие лица и семьи могут столкнуться с досадной задержкой в диагностике. Также сегодня тест на мутацию гена ALPL доступен в коммерческих лабораториях.
Стандартные методы лечения
В настоящее время разработана патогенетическая терапия HFF. Препарат Асфотаза Альфа («Стренсик», торговое название) представляет собой человеческую рекомбинантную тканеспецифическую химерную щелочную фосфатазу гликопротеина Fc-дека-аспартат.
Другие методы лечения гипофосфатазии нацелены на конкретные симптомы и осложнения, которые могут варьироваться от человека к человеку. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатрам, хирургам-ортопедам, стоматологам, специалистам по боли и другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) можно использовать для лечения болей в костях и суставах. НПВП требуют осторожности и контроля при применении, так как могут вызывать побочные эффекты (например, могут повреждать желудок и почки), особенно при введении в чрезмерных дозах и в течение длительного периода времени. Если краниосиностоз вызывает внутричерепное давление, вам может потребоваться операция для снижения давления.
Витамин B6 может помочь контролировать специфические судороги у детей в критическом состоянии. Тяжелобольных детей с повышенным уровнем кальция в крови можно лечить ограничением потребления кальция с пищей, гидратацией, некоторыми диуретиками и, возможно, кальцитонином, но гиперкальциемию часто трудно контролировать, поскольку она возникает у тяжелобольных пациентов.
Рекомендуется регулярное лечение зубов на ранних стадиях. В некоторых случаях могут быть назначены лечебная физкультура и трудотерапия.
Взрослых с повторяющимися переломами длинных костей можно лечить с помощью ортопедической внутренней фиксации, также известной как «остеосинтез». Во время этой процедуры хирург-ортопед вставляет металлический стержень через центральное отверстие в кости, чтобы сделать ее более стабильной и прочной.
Пострадавшие люди должны избегать бисфосфонатов, класса препаратов, используемых для лечения других заболеваний костей, таких как остеопороз. Эти препараты могут усугубить гипофосфатазию или вызвать симптомы у людей с невыявленным MSF. Примерами препаратов из группы бисфосфонатов являются алендронат, ибандронат, памидронат, ризедронат.
Прогноз
Наиболее тяжелой формой является перинатальная гипофосфатазия, которая в большинстве случаев считается фатальной. Инфантильная форма приводит к летальному исходу примерно у 30% пациентов. Исследования ожидаемой продолжительности жизни для подростковой формы не проводились.Взрослые с одонтофосфатазией имеют нормальную продолжительность жизни.
