Что такое гомоцистинурия?
Гомоцистинурия — редкое нарушение обмена веществ, характеризующееся избытком соединения гомоцистина в моче. Это состояние может быть вызвано дефицитом любого из нескольких ферментов, участвующих в превращении незаменимой аминокислоты метионина в другую аминокислоту (цистеин), или, реже, нарушением превращения соединения гомоцистеина в метионин. Ферменты — это белки, которые ускоряют химические реакции в организме. Определенные аминокислоты, химические строительные блоки белков, необходимы для правильного роста и развития. В большинстве случаев гомоцистинурия вызвана снижением активности фермента, известного как цистатионин бета-синтаза (ЦБС, CBS).
Младенцы, у которых развивается гомоцистинурия из-за дефицита CBS, могут не расти или не набирать вес, как ожидалось, и могут иметь задержки в развитии. Примерно до трехлетнего возраста могут появляться дополнительные, более специфические симптомы и признаки. Они могут быть, среди прочего частичный вывих (подвывих) хрусталика, связанный с «тремором» (иридодонозом) окрашенной области глаза (радужной оболочки), выраженной близорукостью и другими нарушениями зрения.
Хотя в некоторых случаях интеллект может быть нормальным, многие дети могут страдать прогрессирующей умственной отсталостью. Кроме того, у некоторых могут развиться психические расстройства и/или эпизоды неконтролируемой электрической активности головного мозга (эпилепсия). Больные также склонны быть худыми и необычно высокими; длинные тонкие пальцы рук и ног (арахнодактилия); и удлиненные руки и ноги («марфаноидный» вид). Кроме того, у пострадавших может быть риск образования тромбов, которые могут попасть в некоторые крупные и мелкие кровеносные сосуды, что может привести к опасным для жизни осложнениям.
Гомоцистинурия из-за дефицита CBS наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это расстройство вызывается изменениями (мутациями) в гене, регулирующем выработку фермента цистатионин-бета-синтазы.
Признаки и симптомы
Симптомы гомоцистинурии из-за дефицита CBS сильно различаются. У некоторых пострадавших людей могут быть только очень легкие симптомы расстройства; у других может быть широкий спектр симптомов, включая некоторые потенциально опасные для жизни осложнения. Больных можно разделить на две отдельные группы:
- тем, кто отвечает на терапию пиридоксином (витамином B6),
- и те, кто не реагирует на терапию витамином B6.
В целом, люди, которые реагируют на терапию пиридоксином, имеют более легкую форму расстройства, скорее всего, из-за остаточной активности фермента CBS. Кроме того, наличие и конкретное расположение тромбов также определяет тяжесть сопутствующих симптомов у каждого человека.
Младенцы с гомоцистинурией дефицита CBC нормальны при рождении, но если их не лечить, у них постепенно будут развиваться различные симптомы, связанные с этим заболеванием. Своевременное выявление и лечение гомоцистинурии, вызванной дефицитом цистатионин-бета-синтазы, важно для предотвращения или уменьшения симптомов, связанных с этим заболеванием.
Гомоцистинурия из-за дефицита цистатионин-бета-синтазы может влиять на различные системы органов в организме. Наиболее часто поражаются четыре системы органов:
- Глаза;
- Центральная нервная система;
- скелет;
- Сеть кровеносных сосудов, несущих кровь и другие жидкости по всему телу (сосудистая [кровеносная] система).
В некоторых случаях аномалии глаз могут быть первым внешним симптомом гомоцистинурии. Многие люди испытывают смещение хрусталика глаза от центра глазного яблока (эктопия хрусталика). Больные дети также обычно страдают тяжелой близорукостью (близорукостью) и трепетанием цветной части глаза (иридодоноз). Эктопия хрусталика и миопия обычно развиваются после первого года жизни, часто к 10 годам.
У пациентов с гомоцистинурией также возникали другие нарушения зрения. Эти нарушения встречаются реже, чем эктопия хрусталика и миопия. К таким нарушениям относятся, в частности,
- помутнение хрусталика глаза (катаракта);
- дегенерация нерва (зрительного нерва), передающего сигналы от глаза к головному мозгу (атрофия зрительного нерва);
- глаукома, состояние, при котором повышенное внутриглазное давление вызывает характерное повреждение зрительного нерва.
У некоторых людей тонкий слой нервных клеток (сетчатка), который выстилает заднюю часть глаза, может отделяться от основной поддерживающей ткани (отслоение сетчатки). Сетчатка обычно воспринимает свет и преобразует его в нервные сигналы, которые затем передаются в мозг через зрительный нерв. Отслойка сетчатки может привести к нечеткому зрению или «мушкам» в поле зрения.
У некоторых молодых пациентов задержка в достижении основных вех развития (задержка развития) может быть первым заметным симптомом гомоцистинурии с недостаточностью ОАК. Пострадавшие дети могут медленно развивать навыки сидения, стояния, ходьбы и речи. Одни дети имеют нормальный интеллект, другие имеют разную степень умственной отсталости. Примерно у 20 процентов детей с гомоцистинурией развивается эпилепсия. Некоторые больные дети также имеют психические проблемы, включая депрессию, тревогу, обсессивно-компульсивное расстройство и другие поведенческие или личностные расстройства.
Пациенты с гомоцистинурией также имеют множество аномалий в костной системе. Скелетные аномалии обычно не присутствуют при рождении и могут проявиться только в более позднем детстве. Общие симптомы включают в себя:
- Истончение и удлинение длинных костей (долихостеномелия);
- Колени согнуты внутрь так, чтобы они касались друг друга, когда ноги вытянуты;
- сильно вогнутые ноги;
- объемная деформация позвоночника (сколиоз);
- деформации грудной клетки.
Многие люди с гомоцистинурией также подвержены большему риску развития остеопороза.
Серьезным осложнением гомоцистинурии является повышенный риск образования тромбов (сгустков крови) в кровеносном сосуде, которые могут лопнуть и попасть в другой сосуд (тромбоз). Сгустки крови могут возникнуть в любом возрасте. Конкретные симптомы, связанные с тромбоэмболическим осложнением, зависят от точного местоположения тромба и конкретных пораженных кровеносных сосудов и органов. Тромбоэмболия может вызвать серьезные, опасные для жизни осложнения.
Некоторые дополнительные, редкие симптомы также были зарегистрированы у людей с гомоцистинурией из-за дефицита CBC, в том числе:
- очень тонкая, нежная кожа;
- изменение цвета кожи (гипопигментация);
- сыпь на щеках;
У некоторых людей могут развиться жировые изменения в печени, выпячивание частей кишечника, вызванное разрывом брюшной стенки (паховая грыжа), или воспаление поджелудочной железы (панкреатит), небольшого органа за желудком, который выделяет ферменты, попадающие в кишечник. чтобы помочь пищеварению. Аномальные изгибы позвоночника спереди и сзади (кифоз) и коллапс легких (спонтанный пневмоторакс) также были зарегистрированы у людей с гомоцистинурией.
Причины
Гомоцистинурия вследствие дефицита CBS вызывается изменениями (мутациями) в гене, регулирующем выработку фермента цистатионин-бета-синтазы. Мутации в гене CBS могут приводить к снижению активности фермента цистатионин-бета-синтазы, который участвует в превращении незаменимой аминокислоты метионина в другую аминокислоту (цистеин). Дефицит фермента приводит к повышению уровня метионина и гомоцистеина в жидкостях организма, снижению уровня цистеина и характерным симптомам и физическим признакам, наблюдаемым у людей с гомоцистинурией. Согласно исследованиям, у людей с этим расстройством было выявлено более 160 различных мутаций в гене CBS, многие из которых затрагивают только одну или небольшое количество пораженных семей (рождений).
Эта мутация наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует аномальный ген от каждого из родителей. Если человек получает один нормальный ген и один аномальный ген для данного заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передают неправильный ген и, таким образом, передают ребенку, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Затронутые группы населения
Гомоцистинурия из-за недостаточности общего анализа крови — редкое заболевание, одинаково поражающее мужчин и женщин. Популяционные исследования показывают, что заболеваемость гомоцистинурией среди населения в целом во всем мире составляет 1 на 344 000. В некоторых странах заболеваемость может быть выше. В Ирландии распространенность оценивается в 1 на 65 000 человек. В Германии распространенность оценивается как 1 на 17 500. Несколько исследований в четырех европейских странах показывают, что частота гомоцистинурии из-за недостаточности общего анализа крови составляет от 1 на 6 400 до 1 на 20 000.
Гомоцистинурия впервые была описана в медицинской литературе как явное расстройство в 1962 году.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть сходными с симптомами гомоцистинурии. Сравнение может быть полезным в дифференциальной диагностике.
- Синдром Марфана — это генетическое заболевание, поражающее соединительную ткань, материал между клетками в организме, который придает тканям форму и прочность. Соединительная ткань покрывает все тело, и у людей с синдромом Марфана много систем органов. Наиболее часто поражаются сердечно-сосудистая, костная и глазная системы. Основными симптомами являются длинные кости рук и ног, искривление позвоночника (сколиоз), деформация грудной клетки, вывих хрусталика, близорукость, расширение (аневризма) и дегенерация основной артерии, отводящей кровь от сердца. , пролапс митрального клапана и регургитация крови через аортальные и митральные клапаны (аортальная и митральная регургитация). Конкретные симптомы и тяжесть синдрома Марфана значительно варьируются от одного случая к другому. Синдром Марфана наследуется по аутосомно-доминантному типу. Дефекты или нарушения (мутации) в гене фибриллина-1 (FBN1) связаны с синдромом Марфана и родственными расстройствами.
Характерное обнаружение гомоцистинурии (повышенный уровень гомоцистина или метионина в организме) может быть связано с дефектами, отличными от дефицита CBC. Гомоцистинурия также может быть вызвана другими дефектами расщепления (метаболизма) метионина, такими как дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) или недостаточное производство (синтез) витамина B12 (кобаламина) из-за дефектов преобразования (реметилирования) гомоцистеина. к метионину.
Диагностика
Диагноз гомоцистинурии можно заподозрить на основании характерных симптомов. Диагноз может быть подтвержден тщательной клинической оценкой, подробным анамнезом пациента и различными специализированными тестами. Для подтверждения диагноза гомоцистинурии могут быть использованы тесты для выявления повышенного уровня гомоцистина, метионина или гомоцистеина в плазме или моче. Проводятся тесты для определения уровня фермента бета-цистатионинсинтазы в конкретных клетках или тканях организма.
Гомоцистинурия также может быть диагностирована с помощью неонатального скрининга.
Стандартные методы лечения
Лечение гомоцистинурии при недостаточности общего анализа крови направлено на предотвращение или уменьшение симптомов, обычно связанных с заболеванием, путем контроля уровня гомоцистина в жидкой части крови (плазме). Лечение может включать терапию пиридоксином (витамин B6), диету, ограничивающую потребление белка и метионина, бетаиновую терапию и прием фолиевой кислоты (витамин B9) или кобаламина (витамин B12).
У пострадавших людей может быть оценена их реакция на пиридоксин в первую очередь. Терапия пиридоксином эффективна для снижения уровней гомоцистина и метионина примерно у 50 процентов людей. Чтобы определить, реагирует ли человек на лечение пиридоксином, уровень фолиевой кислоты (фолиевой кислоты) должен быть нормальным, а некоторым людям может потребоваться добавка фолиевой кислоты.
В медицинском сообществе ведутся споры о том, нуждаются ли люди, которые реагируют на терапию пиридоксином, в дополнительном лечении. Некоторые врачи считают, что такие люди также должны соблюдать диету с низким содержанием белка и метионина или получать дополнительное лечение бетаином (см. ниже).
Людям, у которых гомоцистинурия не диагностирована в детстве или подростковом возрасте, или которые не реагируют на терапию пиридоксином, требуется ограниченная диета с низким содержанием белка и метионина. Людям на этой диете требуется дополнительный препарат, не содержащий метионина, который обеспечит их другими незаменимыми аминокислотами. Диета с низким содержанием белка и метионина, начатая в младенчестве, до развития каких-либо осложнений, была эффективной для предотвращения или отсрочки появления симптомов.
Диету с низким содержанием белка и метионина можно сочетать с добавками цистеина. Цистеин — это аминокислота, уровень которой у людей с гомоцистинурией часто низкий из-за дефицита CBS. Когда метионин расщепляется (метаболизируется), он производит цистеин. Поскольку люди с гомоцистинурией не могут правильно расщеплять метионин, у некоторых людей это может вызвать низкий уровень цистеина.
При позднем диагнозе в детстве или подростковом возрасте у людей, которые не реагируют на терапию пиридоксином, часто трудно придерживаться диетических ограничений. Диета обычно плохо переносится при назначении людям с диагнозом в детском или подростковом возрасте.
Людей с гомоцистинурией, особенно тех, кто не реагирует на терапию пиридоксином, можно лечить бетаином, который можно использовать для снижения уровня гомоцистина в организме. Бетаин часто используется в качестве дополнения к лечению с низким содержанием белка и метионином.
Специфические симптомы гомоцистинурии лечат соответствующим образом. Например, эктопию хрусталика или некоторые дефекты скелета можно лечить хирургическим путем. Тем не менее, с больными пациентами, перенесшими какие-либо хирургические вмешательства, следует обращаться с особой осторожностью, поскольку гомоцистинурия из-за недостаточности общего анализа крови может увеличить риск послеоперационных тромбоэмболических осложнений.
Прогноз
Снижение уровня гомоцистеина в крови с помощью диеты или пищевых добавок или того и другого может предотвратить появление симптомов. Во время лечения у людей с наиболее тяжелой формой гомоцистинурии может наблюдаться нормальный рост и развитие. У некоторых могут остаться проблемы с глазами или тромбы, которые необходимо контролировать. Сгустки крови (сгустки крови) могут быть серьезными и могут повредить органы.
Лечение легких форм гомоцистинурии может зависеть от клинических симптомов и уровня гомоцистеина в крови.
