Обычно каждая человеческая клетка имеет 23 пары хромосом, носителей генетической информации, одна из которых представляет собой комбинацию женской X и мужской Y (у мужчины 44 XY), или двух женских половых хромосом (у женщины 44 XY). Исключение составляют репродуктивные клетки (ооциты и сперматозоиды), в которых имеется 22 непарных аутосомы и одна из половых хромосом, X или Y, соответственно. Моносомия — это состояние, при котором одна хромосома отсутствует в любой паре. Это явление наблюдается только в соматических (бесполых) клетках.
Если эта аномалия связана с половыми хромосомами, имеется моносомия на хромосоме X. В этом состоянии нормальные (соматические) клетки теряют одну из этой пары. Таким образом, генотип можно записать как 44 X0, а не 44 XX, как у здоровых женщин.
Эта аномалия сопровождается задержкой роста, характерными изменениями лица, головы и шеи, может вызывать патологии сердечно-сосудистой, эндокринной и почечной систем. Это называется синдромом Шерешевского-Тернера и встречается только у женщин.
Синдром Шерешевского-Тернера встречается у 5 из 10 000 рожденных девочек.
Этиология
Непосредственные причины моносомии X неизвестны. Однако механизм действия последнего достаточно хорошо изучен.
Около половины случаев связаны с несовпадением Х-хромосомы при формировании половых клеток. Когда образуются яйцеклетки и сперматозоиды, хромосомный состав их клеток-предшественников (X 44 для женщин и 44 X для мужчин) дифференцируется в разные половые клетки. Когда этот процесс нарушается у самок, обе Х-хромосомы (22 XX) попадают в один из ооцитов, а не в другой (22 00).
Когда яйцеклетка без хромосомы оплодотворяется спермой, могут возникнуть две ситуации:
- Полученная зигота имеет набор 44 X0, и затем рождается девочка с синдромом Шерешевского-Тернера.
- Зигота получает Y-хромосому от отца (получается набор 44 Y0) и нежизнеспособна, потому что X-хромосома кодирует белки, необходимые для жизни.
Таким образом, количество хромосом в моносомии X в соматических клетках составляет 45, а не 46.
В других случаях нет никаких аномалий в образовании половых клеток, и ооциты получают «правильный» набор 22X, а после оплодотворения образуются клетки 44X или 44XY. Однако на ранних стадиях развития плода некоторые клетки ненормально делятся, что приводит к потере одной из половых хромосом. Существует мозаичный феномен, когда некоторые клетки имеют X-моносомию, а некоторые нет. Это частичные моносомы.
Этот механизм развития более характерен для первичного мужского эмбриона и потери Y-хромосомы (мозаицизм 45 X / 46 XY). У рожденного ребенка могут быть различные генитальные аномалии или признаки гермафродитизма, и иногда эти органы почти обычно являются мужскими или женскими. Это зависит от того, какая часть клеток потеряла часть своего генетического материала, а также от исходного пола эмбриона. Этот генетический вариант увеличивает вероятность развития злокачественной опухоли, гонадобластомы.
Иногда синдром Шерешевского-Тернера возникает, когда вторая Х-хромосома существует, но деформирована (например, имеет форму кольца) или сохраняется только частично.
Известно, что риск рождения ребенка при моносомии не зависит от возраста матери. Эта патология встречается у 1% всех беременностей. Большинство этих эмбрионов умирают до рождения, либо происходит выкидыш или замершая беременность. Только 1% плодов доживают до 28 недель беременности. Известно, что 10% выкидышей происходят из-за X-моносомии у эмбриона.
Если девочка родится здоровой, у нее может быть нормальная продолжительность жизни. Однако в 99% случаев она становится бесплодной. Чаще всего у таких пациенток имеется явный или скрытый вариант мозаики, при котором вероятность забеременеть выше, чем при истинной моносомии.
Признаки и симптомы
Носитель моносомии Х-хромосомы имеет внешние женские черты и различные отклонения в строении тела:
- плоская и широкая грудь;
- вертикальные кожные складки на шее;
- низко посаженные ушные раковины и низкий предел роста волос на шее;
- смещение челюсти назад;
- повышенная подвижность суставов;
- низкий рост (140-147 см), короткие ноги, узкий таз;
- плоскостопие, кривые конечности;
- нарушение лимфодренажа, вызывающее отек рук и ног сразу после родов;
- нарушение развития ногтей; ногтевые пластины короткие, узкие и глубокие в плаценте;
- короткие пальцы, деформация локтевых суставов;
- сколиотическая деформация позвоночника;
- «третье веко», опущенные веки, косоглазие, а иногда и близорукость или дальнозоркость.
Интеллект пациентов не нарушается, но часто наблюдается эмоциональная нестабильность. Больные в хорошем настроении, в доме аккуратны, заботятся о домашних безделушках, упрямство. В школе девочки хорошо учатся за счет настойчивости, но страдают от концентрации и логического мышления. Многие пациенты имеют психологические проблемы, связанные с низким ростом и половым недоразвитием.
От этого часто страдает мочевыводящая система, возникают такие пороки развития:
- неровности строения чашечки и таза;
- подковообразная почка;
- вращения, вывихи органа;
- гипоплазия почек;
- Удвоение мочеточников и / или лоханки;
- аномалии вен и артерий почек.
У девочек дошкольного возраста часто развивается средний отит, приводящий к развитию потери слуха. Прогрессирующая потеря слуха возникает у женщин старше 35 лет и вызвана повреждением слухового нерва.
Наконец, у пациенток нарушаются все виды обмена веществ. Часто отмечают, что у них есть:
- ожирение;
- аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз;
- алопеция, белые пятна на коже, большое количество родинок;
- потеря волос на предплечьях, вызванная андрогенами, вырабатываемыми надпочечниками;
- глютеновая болезнь;
- нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет;
- гипертония.
Основная причина смертности пациентов с моносомией X — расширение аорты с последующим разрывом.
Внешних проявлений хромосомной патологии великое множество — от легких симптомов до тяжелых аномалий развития.
Особенности половой системы
Нарушения формирования яичников начинаются на третьем месяце внутриутробного периода. Половые клетки постепенно замещаются соединительной тканью. При мозаичном варианте моносомии яичники внешне нормальны у 18% женщин.
У пациентов наблюдаются многочисленные аномалии репродуктивной системы, вызывающие первичное бесплодие:
- рудиментарные (недоразвитые) яичники;
- Полное отсутствие половых желез (агенезия гонад);
- Недоразвитие матки и маточных труб.
В результате возникает задержка полового развития, инфантилизм, первичная аменорея и дефицит эстрогенов.
Самопроизвольное появление вторичных половых признаков происходит у одной пятой пациенток, хотя менструация начинается только у 5% из них.
Первичное нарушение выработки эстрогенов в яичниках приводит к раннему развитию остеопороза с переломами в характерных местах (шейка плечевой кости, бедро, лучевая кость, позвонки). Когда у женщины менструальный цикл, он обычно нерегулярный, и менопауза наступает рано.
Способность к зачатию и беременности
При моносомии X даже без лечения треть пациентов имеет определенную степень полового развития, а 5% из них способны зачать и родить ребенка.
Хотя 95% пациентов страдают первичным бесплодием, у половины из них есть фолликулы в яичниках. Чаще всего встречается в мозаичных формах. Однако у 25% пациентов с немозаичной (самой тяжелой) формой есть фолликулы, а значит, и ооциты. Таким образом, у многих пациентов есть возможность собрать яйцеклетки из коры и заморозить яйцеклетки для будущего лечения бесплодия.
Донорские яйцеклетки — еще один эффективный метод воспроизводства, предлагаемый современной медициной пациентам с синдромом Шереевского-Тернера. После переноса эмбриона в матку женщины частота наступления беременности составляет 30-60%. Важно использовать только один эмбрион. Беременность двойней с моносомией X несет в себе риск развития преэклампсии и гестационного диабета.
Чтобы избежать серьезных осложнений, перед планированием беременности проконсультируйтесь с кардиологом.
Может ли аномалия передаваться по наследству?
Женщины с синдромом Шеречев-Тернера имеют несколько повышенный риск аномалий у своих детей и возможность передачи синдрома своим дочерям.
Конечно, вынашивание ребенка возможно только при нормальном развитии матки и влагалища, что возможно далеко не у всех пациентов. При тяжелых пороках развития репродуктивной системы беременность невозможна.
Диагностика
Первым шагом в обнаружении моносомии X является рутинное ультразвуковое исследование плода. При наличии патологии выявляются следующие изменения:
- пороки развития сердца (коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан);
- церебральная гидроцефалия у плода;
- кистозный бугорок;
- аномалии почек;
- утолщение затылочного искривления;
- брахицефалия;
- задержка внутриутробного развития.
При обнаружении таких изменений необходимо проверить кариотип (состав и количество хромосом). Для этого используют амниоцентез и забор проб ворсинок хориона, в ходе которого получают клетки плода. Диагностические ошибки при кариотипировании практически исключены, особенно в случае типичной моносомии.
Вероятность рождения еще одного ребенка с синдромом Шерешевского-Тернера такая же, как и при нормальном здоровье. Тем не менее, генетическое консультирование часто рекомендуется семьям, в которых родилась девочка. Необходим дифференциальный диагноз с синдромом Нунана.
По возможности рекомендуется подробное генетическое тестирование для точного выявления изменений в Х-хромосоме и прогнозирования вероятных аномалий в репродуктивной и других системах.
Программа наблюдения
Моносомия X неизлечима, но ее отрицательные последствия можно облегчить или предотвратить путем регулярного наблюдения. За девушкой наблюдают разные специалисты:
- педиатр;
- нефролог;
- кардиолог;
- ЛОР специалист;
- Эндокринолог;
- Стоматолог и др.
В 4-5 лет проводится оценка умений и знаний ребенка, определяется уровень его умственного и физического развития.
У девочек школьного возраста следует ежегодно проверять уровни гормонов щитовидной железы (тироксина) и тиреотропина, а также оценивать состояние печени и почек. Ежегодно проводится оценка интеллектуального развития и социальной адаптации. Каждые 3-5 лет следует проводить тест на наличие антител к трансглутаминазе для раннего выявления глютеновой болезни. В то же время проводится стоматологический осмотр.
Женщинам, а также взрослым женщинам следует ежегодно проходить тесты для оценки функционирования щитовидной железы, печени, почек, уровня холестерина и сахара в крови.
Для оценки функции сердца выполняются следующие тесты:
- если заболевание диагностировано впервые — обследование у кардиолога, ЭхоКГ, ЭКГ;
- У детей старше 7 лет, которые могут лежать неподвижно, проводится МРТ сердца.
Тест повторяется каждые 5 лет. При этом необходимо проверить свой слух.
Девушке до 1 года следует обследоваться у офтальмолога, а до 4 лет — пройти ультразвуковое исследование тазобедренных суставов для исключения дисплазии. Необходимо вовремя выявить сколиоз, а после 18 лет начинать денситометрические тесты для ранней диагностики остеопороза.
Лечение
Принципы диетического питания больных детей и взрослых одинаковы. Низкий рост и недостаточность яичников являются факторами риска развития остеопороза. Поэтому необходимо принимать меры, обеспечивающие поступление с пищей достаточного количества кальция (1-1,5 г) и витамина D (не менее 400 МЕ).
Пациентам следует избегать ожирения — оно увеличивает и без того высокий риск гипертонии и инсулинорезистентности (диабета). Из-за своего невысокого роста этим женщинам требуется меньше калорий. Физическая активность важна для предотвращения ожирения и остеопороза. Физические упражнения и даже спорт разрешены после консультации кардиолога.
Терапия преследует 2 основные цели:
- Стимуляция роста.
- Формирование вторичных половых признаков, более регулярные менструации.
Ошеломление возникает в возрасте от 0 до 3 лет, а затем усиливается после 10 лет.
Чтобы предотвратить задержку роста, детям делают ежедневные инъекции допубертатного гормона роста и прекращают их, когда скорость роста снижается до 2 см в год. При полной терапии половине пациентов удается достичь роста 150 см по сравнению со средним ростом 142 см без применения гормональной терапии. В некоторых случаях для ускорения процесса назначают дополнительные инъекции анаболических стероидов.
Для имитации нормального полового развития назначают женские стероидные гормоны: эстрогены в 12-15 лет, прогестины добавляются позже. Многие врачи предпочитают прописывать трансдермальные пластыри, содержащие эстроген, а не гормональные таблетки или инъекции. При необходимости также могут быть назначены андрогенные препараты.
Показания включают гормоны щитовидной железы (в случае гипотиреоза), препараты, понижающие артериальное давление, витамины.
Эти пациенты подвержены повышенному риску развития келоидных рубцов. Это следует учитывать при планировании косметических процедур, часто указываемых пациентам. Грубые рубцы могут нейтрализовать положительные результаты пластической операции. В частности, они часто остаются после хирургического удаления кожных складок на шее.
В случае сердечных патологий, в частности двустворчатого аортального клапана, после консультации кардиолога женщина должна получать антибиотики перед каждой стоматологической или хирургической процедурой для предотвращения эндокардита.
