Болезнь Альцгеймера (БА) — необратимое нейродегенеративное заболевание. Болезнь Альцгеймера приводит к демиелинизации аксонов и гибели нейронов. Многие люди задаются вопросом, является ли болезнь Альцгеймера наследственной.
Генетическая предрасположенность — второй по важности фактор риска болезни Альцгеймера. Исследования показывают, что генетические факторы играют роль по крайней мере в 80% случаев болезни Альцгеймера. Таким образом, родитель может унаследовать болезнь Альцгеймера от своего ребенка.
Наследование болезни Альцгеймера дихотомично. С одной стороны, редкие мутации в APP, PSEN1 и PSEN2 практически гарантируют раннее начало AD. С другой стороны, общие полиморфизмы APOE могут косвенно влиять на генерацию AD.
Недавние полногеномные исследования выявили 11 дополнительных генов-кандидатов, которые помогут ученым понять, как болезнь Альцгеймера передается по наследству.
Семейная болезнь Альцгеймера наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Основные формы болезни Альцгеймера
Существует два типа болезни Альцгеймера: с ранним и поздним началом. Заболевание рано начинается у людей в возрасте 30-60 лет. Менее 5% всех людей с болезнью Альцгеймера находятся в начальной форме. Болезнь Альцгеймера с ранним началом передается по наследству в 90% случаев.
Семейное возникновение болезни Альцгеймера вызвано одной из нескольких различных мутаций в одном гене. Например, мутация в хромосоме 21 может привести к образованию аномального белка-предшественника амилоида. Мутация на хромосоме 14 вызывает сбой в работе пресенилина 1, а мутация на хромосоме 1 вызывает работу пресенилина 2.
В большинстве случаев болезнь Альцгеймера находится на поздней стадии и развивается после 60 лет.
Причины поздней формы БА еще не полностью изучены, но, вероятно, они связаны с комбинацией генетических, экологических и индивидуальных факторов, которые влияют на риск развития БА. Наследственные факторы и факторы окружающей среды в равной степени способствуют возникновению и прогрессированию заболевания.
Какие гены отвечают за раннее начало заболевания?
В настоящее время ген ARoE (расположенный на хромосоме 19) является единственным идентифицированным геном риска БА, который может быть унаследован по женской линии и передан ребенку. APOE на молекулярном уровне помогает в синтезе аполипопротеина E, который является переносчиком холестерина в головном мозге. Аполипопротеины участвуют в агрегации амилоидов и удалении налета из паренхимы головного мозга. Когда этот ген нарушен, в мозгу накапливаются чрезмерные отложения бета-амилоида, что приводит к деменции. Существуют различные формы или аллели APOE, тремя наиболее распространенными из которых являются APOE ε2, APOE ε3 и APOE ε4.
Ученые обнаружили гены, ответственные за болезнь Альцгеймера
APOE ε2 редко встречается в популяции, но может обеспечивать некоторую защиту от болезней. Исследования показали, что этот аллель передается из поколения в поколение (например, от бабушки к дочери). Прохождение APOE ε2 значительно снижает риск AD.
Предполагается, что наиболее распространенным аллелем является APOE ε3. Напротив, аллель APOE ε3 не влияет на развитие БА.
APOE ε4 присутствует примерно у 25-30% населения и у 40% всех людей с БА. Люди, у которых развивается болезнь Альцгеймера, чаще имеют аллель APOE ε4. APOE ε4 называют геном высокого риска, потому что он увеличивает риск развития заболевания. Однако наследование аллеля A4E4 не обязательно означает, что у человека разовьется БА. Хотя исследования подтверждают связь между вариантом APOE ε4 и частотой БА, полный механизм действия и патофизиология неизвестны.
Также было обнаружено, что риск развития заболевания значительно выше у пациентов с двойным вариантом гена APOEε4, чем с одиночным вариантом. Риск развития БА увеличивается в 10 раз при использовании варианта с двойным аллелем APOE ε4. Более сильная корреляция наблюдается у пациентов из Азии и Европы.
Маловероятно, что генетическое тестирование когда-либо позволит предсказать болезнь со 100% точностью, потому что слишком много других факторов могут повлиять на ее развитие. Умственная и физическая активность во многих отношениях способствует развитию болезни Альцгеймера. Оба фактора практически невозможно предсказать с высокой точностью.
Большинство исследователей считают, что тест APOE ε4 полезен для изучения риска БА у больших групп людей, но не для определения индивидуального риска.
Какие терапевтические меры способны в будущем вылечить БА?
Эффективные лекарства от болезни Альцгеймера находятся в стадии разработки
Недавние исследования иммунотерапии фазы 3 показали, что антитело, нацеленное на N-концевую часть β-амилоида, предотвращает отложение β-амилоида в головном мозге носителей APOE ε4. Бапинезумаб также снижает уровень фосфорилированного тау в спинномозговой жидкости. Таким образом, иммунотерапия может быть полезной для удаления бета-амилоида из мозга пациентов с БА.
Эффективных профилактических мер при БА нет. Все методы направлены на снижение вторичных факторов риска, которые могут усугубить или ускорить прогрессирование заболевания.
Основные побочные эффекты бапинезюмаба — вазогенный отек мозга и микрокровоизлияния — чаще встречаются у носителей APOE ε4. Хотя бапинезиум не предотвратил когнитивное и функциональное снижение в этих клинических испытаниях, сочетание иммунотерапии Aβ с ноотропными препаратами может привести к лучшим результатам лечения.
Наличие дефектного аллеля не всегда приводит к БА. Эта генетическая изоформа может ускорить начало и прогрессирование заболевания. Однако понимание генетиком потенциальной патогенетической связи между APOE ε4 и когнитивной функцией может позволить раннее выявление мужчин, женщин и детей с повышенным риском развития БА.
