Что такое синдром Лоу?
Синдром Лоу (или окуло-тубуло-адреналовый синдром) — редкое рецессивное X-родственное заболевание человека, относящееся к группе цилиопатий. Синдром Лоу характеризуется проблемами со зрением, включая помутнение хрусталиков глаз (катаракта), которые присутствуют при рождении, проблемы с почками, которые обычно развиваются в первый год жизни, и аномалии головного мозга, связанные с нарушением умственного развития.
Признаки и симптомы
Пациенты с синдромом Лоу имеют катаракту, которая присутствует при рождении в каждом глазу (и обнаруживается пренатально с помощью ультразвука высокого разрешения в подозрительных случаях). За некоторыми исключениями, катаракта требует хирургического вмешательства в раннем возрасте, как только здоровье позволяет провести анестезию. Но даже в оптимальных условиях скорректированная острота зрения редко бывает выше 20/100. Примерно у половины из них развивается высокое глазное давление (глаукома), которое может повредить зрительный нерв и привести к слепоте, если его не остановить.
У детей с синдромом Лоу при рождении наблюдается низкий мышечный тонус (гипотония) и задержка моторного развития. Почти все мальчики с синдромом Лоу имеют нарушения развития и умственную отсталость, которые могут варьироваться от легкой (
10%-25%) до тяжелого (
50%-65%). Примерно у половины из них к шести годам возникают припадки, а у некоторых мальчиков с синдромом Лоу возникают поведенческие проблемы. У некоторых больных мужчин развиваются наросты, называемые келоидами, на роговице одного или обоих глаз в раннем детстве и подростковом возрасте. Эти новообразования прогрессируют и могут привести к слепоте.
Проблема с почками, связанная с синдромом Лоу, называется дисфункцией проксимальных канальцев по типу Фанкони. Это заболевание вызывает потерю определенных веществ (аминокислот, бикарбонатов и фосфатов) с мочой, которые в норме фильтруются, прежде чем выводятся с мочой или реабсорбируются организмом. Однако, как уже было сказано, подтекание или истечение аминокислот с мочой редко начинается раньше конца первого года жизни, что иногда задерживает и нарушает диагностику. Почечные фильтры (гломерулы) обычно начинают отказывать у мальчиков с синдромом Лоу после 10 лет. Почечная недостаточность протекает медленно, прогрессирует и приводит к сокращению продолжительности жизни примерно на 30-40 лет.
Другие симптомы, обычно наблюдаемые у мальчиков с синдромом Лоу, включают: близорукость, зубные кисты и аномальное образование дентина в зубах, кожные кисты и дефицит витамина D, которые могут привести к размягчению костей, изменениям скелета (рахиту), переломам костей, сколиозу и воспалительному остеоартриту. Отсроченный геморрагический диатез, характеризующийся нормальным гемостазом и образованием сгустков, был зарегистрирован у некоторых пациентов после операции, при этом кровотечение внезапно возобновлялось через несколько часов. Это может быть важным фактором при любой операции, но особенно при хирургии катаракты и глаукомы, когда внутриглазное кровотечение может иметь серьезные последствия.
Причины
Синдром Лоу представляет собой Х-сцепленное генетическое заболевание, вызванное мутацией в гене OCRL, которая приводит к снижению активности фермента OCRL, фосфатидилинозитолполифосфатазы. Около трети больных мужчин имеют новую генную мутацию; в большинстве других случаев расстройство наследуется от матери, которая является генетическим носителем заболевания.
Сцепленные с Х-хромосомой генетические нарушения — это состояния, вызванные аномальным геном на Х-хромосоме, которые в основном поражают мужчин. Женщины с геном болезни на одной из Х-хромосом являются носителями заболевания. Как и при других заболеваниях, сцепленных с Х-хромосомой, у женщин-носителей две Х-хромосомы, и одна из них неактивна, поэтому гены на этой хромосоме не функционируют. В то время как при многих связанных с Х-хромосомой расстройствах носители, как правило, протекают бессимптомно, поскольку активность нормального генного продукта достаточна для предотвращения аномалий, в случае синдрома Лоу это не так. Почти у каждой женщины с синдромом Лоу старше 10 лет будут характерные изменения хрусталика глаза, которые отличаются от любой другой метаболической катаракты. У некоторых носителей уже в 30 лет развивается визуально значимая катаракта, достаточная для операции по ее удалению, поэтому оперирующий хирург может ее не заметить. Однако эти высокоинформативные и характерные изменения хрусталиков носителя должны побудить офтальмолога при подозрении на этот диагноз у пациента мужского пола расширить зрачки и провести рефлекторное обследование матери ребенка.
У мужчины есть только одна Х-хромосома, которую он наследует от своей матери; если мужчина унаследует Х-хромосому, содержащую ген болезни, у него разовьется болезнь. У носителей Х-сцепленного заболевания вероятность рождения Х-сцепленной дочери при каждой беременности составляет 25 %, вероятность рождения здоровой дочери — 25 %, вероятность рождения сына с заболеванием — 25 %, а вероятность рождения — 25 %. иметь здорового сына. Разумеется, каждая беременность не зависит от предыдущей и не влияет на исход следующей беременности.
У мужчин с синдромом Лоу никогда не было детей.
Затронутые группы населения
Синдром Лоу — это редкое генетическое заболевание, которое встречается почти исключительно у мужчин. По оценкам, заболеваемость составляет от 1 до 10 мужчин на 1 000 000 человек. Об этом заболевании сообщалось в Северной и Южной Америке, Европе, Японии и Индии.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Лоу. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:
- Врожденная краснуха (немецкая корь) представляет собой синдром, возникающий при заражении плода вирусом краснухи внутриутробно. Характеризуется прежде всего нарушениями в работе сердца и нервной системы, глаз и ушей. Плод наиболее подвержен воздействию вируса в первые три месяца беременности, хотя беременным женщинам рекомендуется всегда избегать контакта с вирусом краснухи. Женщины, заболевшие краснухой во время беременности, имеют высокий риск рождения ребенка с врожденной краснухой.
- Нарушения биогенеза пероксисом в спектре синдрома Зельвегера представляют собой группу генетических нарушений различной степени тяжести, характеризующихся низким мышечным тонусом (гипотонией), затрудненным приемом пищи и аномальными чертами лица. Другие симптомы могут включать проблемы со зрением и слухом, эпилепсию и проблемы с печенью. Было обнаружено, что мутации в нескольких различных генах связаны с уменьшением или устранением клеточных структур, называемых пероксисомами, которые необходимы для расщепления определенного класса жирных кислот, называемых жирными кислотами с очень длинной цепью. Врожденная катаракта, однако, не является характерным признаком заболевания.
- Синдром катаракты (синдром Нэнси-Хорана) — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, которое может возникнуть после рождения из-за катаракты. Основными характеристиками этого синдрома являются аномалии строения зубов и помутнение хрусталика глаза (врожденная катаракта), что приводит к нарушению зрения. Также распространены дополнительные аномалии глаз, такие как необычная маленькая передняя часть, полупрозрачная часть глаза, через которую проходит свет (микрокорнеа), и непроизвольные, быстрые, ритмичные движения глаз (нистагм). В некоторых случаях расстройство также может быть связано с дополнительными физическими аномалиями (обращенными вперед ушами, короткими безымянным и пятым пальцами рук и ног, резко аномальными зубами бочкообразной формы и широко расставленными, а также, возможно, умственной отсталостью). человек, даже среди пострадавших членов одной семьи. Следует отметить, что у женщин и матерей, являющихся носителями этого состояния, также ассоциированного с X, также имеется очень характерная катаракта, обычно с Y-образными швами хрусталика, что иногда ухудшает зрение. У большинства носителей также есть роговицы, которые немного меньше в диаметре, чем обычно, но они могут остаться незамеченными, если только офтальмолог не возьмет на себя инициативу их осмотра.
- Синдром Смита-Лемли-Опица (SLOS) представляет собой высоковариабельное генетическое заболевание, характеризующееся медленным ростом до и после рождения, микроцефалией (микроцефалией), отставанием в развитии от легкой до умеренной степени и множественными врожденными дефектами, включая определенные черты лица, случайную катаракту при рождении, расщелину неба, пороки сердца, сращение второго и третьего пальцев, лишние пальцы рук и ног, недоразвитие наружных половых органов у мужчин. Тяжесть SLOS широко варьируется среди пораженных людей, даже в пределах одной семьи, и некоторые из них имеют нормальное развитие и лишь незначительные врожденные дефекты. SLOS вызывается дефицитом фермента 7-дегидрохолестеролредуктазы (DHCR7), что приводит к нарушению синтеза холестерина. SLOS наследуется как аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Несмотря на артериальную гипотензию, аминоацидурии, рахита и других признаков не возникает.
- Болезнь Дента представляет собой Х-сцепленное заболевание, характеризующееся частичной закупоркой камней в почках (нефролитоз), гипофосфатемическим рахитом и чрезмерным уровнем кальция, фосфатов, белков и аминокислот в моче. Многие мужчины с болезнью Дента также имеют небольшую задержку развития. Около двух третей мужчин с Дент имеют мутации в гене хлоридного канала под названием CLCN5, но большинство остальных имеют умеренные мутации в OCRL, что интересно без типичного лица, поведенческих особенностей, метаболического ацидоза и без врожденных катаракт классической Синдром закона.
Диагностика
Синдром Лоу диагностируют при снижении активности фермента OCRL — фосфатидилинозитолполифосфатазы в культивируемых клетках кожи (фибробластах). Молекулярно-генетическое тестирование на мутации OCRL также доступно и точно выявляет более 95% пораженных мужчин.
Существуют также исследования для женщин-носителей. Около 95% носителей в возрасте старше 10 лет имеют специфические и характерные аномалии хрусталика, которые может диагностировать опытный офтальмолог. Молекулярно-генетическое тестирование на статус вектора доступно, когда у родственника-мужчины присутствует специфическая мутация в гене OCRL. Биохимическое исследование фермента OCRL фосфатидилинозитолполифосфатазы недостоверно при исследовании носителей синдрома Лоу, так как диапазон активности фермента находится в пределах нормы.
Пренатальная диагностика с помощью биохимического (ферментативного) тестирования или молекулярно-генетического тестирования доступна, если мутация OCRL была выявлена у больного родственника мужского пола или матери-носителя.
Стандартные методы лечения
Синдром Лоу обычно требует сотрудничества группы врачей-специалистов, включая детского офтальмолога, нефролога, генетика, диетолога, эндокринолога, невролога, специалиста по развитию ребенка, общего хирурга, ортопеда и стоматолога.
Низкий мышечный тонус (гипотония) иногда может приводить к проблемам с питанием и может потребовать искусственного питания и стандартного лечения гастроэзофагеального рефлюкса.
Для оптимального развития зрения рекомендуется ранняя экстракция катаракты. Очки и контактные линзы помогают улучшить зрение. Глаукому, которая встречается у половины мужчин, иногда можно лечить с помощью лекарств (глазных капель), но обычно требуется хирургическое вмешательство, которое не всегда бывает успешным при однократном хирургическом вмешательстве. Роговичные келоиды, если они есть, иногда можно удалить хирургическим путем, но они часто рецидивируют более агрессивно, чем раньше. Не существует последовательного, проверенного лечения для устранения келоидов роговицы.
Дисфункция проксимальных канальцев по типу Фанкони лечится пероральными добавками бикарбоната натрия и калия или цитрата. Дозы должны определяться индивидуально.
Пероральные фосфаты и пероральный кальцитриол используются для лечения (или профилактики) рахита. Следует периодически контролировать плотность костей. Судорожные расстройства лечат противосудорожными препаратами. Поведенческие проблемы лечатся модификацией поведения и лекарствами.
Рекомендуются программы раннего вмешательства, которые включают физиотерапию, трудотерапию, речевую и языковую терапию, услуги специального образования и услуги для слабовидящих, и должны начинаться в раннем детстве.
Мальчиков с синдромом Лоу следует регулярно проверять на наличие проблем со зрением (особенно поздняя глаукома), функции почек, роста, развития, сколиоза, проблем с суставами и зубов.
Терминальная стадия почечной недостаточности успешно лечится диализом и трансплантацией почки у взрослых мужчин в позднем подростковом возрасте.
Прогноз
Качество жизни зависит от тяжести неврологических и почечных симптомов. Ожидаемая продолжительность жизни редко превышает 40 лет, а смерть наступает в возрасте 20-40 лет вследствие почечной недостаточности, артериальной гипотензии, повышенной восприимчивости к инфекциям, судорог и внезапной смерти. Глаукому часто трудно контролировать.
Самый старый зарегистрированный пациент с синдромом Лоу умер в возрасте 54 лет.
