Что такое синдром Рассела-Сильвера?
Синдром Рассела-Сильвера (СРС) — редкое заболевание, характеризующееся задержкой внутриутробного развития (ВЗРП), плохим постнатальным ростом, относительно большой головой, треугольным лицом, выступающим лбом (при взгляде сбоку), асимметрией тела и значительными трудностями при кормлении. . Широкий спектр аномалий варьируется как по частоте, так и по степени тяжести от человека к человеку. Большинство пациентов с ССР имеют нормальный интеллект, но страдают задержкой моторики и/или речи.
CRS является генетически гетерогенным заболеванием, а это означает, что известны различные генетические аномалии, вызывающие заболевание. Аномалии, связанные с хромосомами 7 или 11, были обнаружены у 60% пациентов с этим заболеванием. Однако примерно у 40% пациентов с клиническим диагнозом ХРС причина заболевания до сих пор неизвестна.
Было опубликовано согласованное руководство с рекомендациями по тестированию, диагностике и лечению людей с СРА. Лечение детей с СРА следует начинать как можно раньше и часто требует привлечения нескольких медицинских работников.
Синдром Рассела-Сильвера был впервые описан Сильвером в 1953 году и Расселом в 1954 году. Первоначально считалось, что они описывают два отдельных расстройства; Врачам потребовалось почти 20 лет, чтобы понять, что они видят разные аспекты одного и того же расстройства. Это расстройство обычно называют в США синдромом Рассела-Сильвера, а в Европе — синдромом Сильвера-Рассела.
Признаки и симптомы
Симптомы SRS широко варьируются от человека к человеку. Одни страдают незначительно, у других могут быть серьезные осложнения. Широкий спектр потенциальных функций может воздействовать на множество различных частей тела. Следует отметить, что у людей, страдающих данным заболеванием, отсутствуют все нижеописанные симптомы. Затронутые лица / родители должны поговорить со своим врачом и медицинской бригадой о своем конкретном случае, сопутствующих симптомах и общем прогнозе. При надлежащем медицинском обслуживании большинство людей с СРС ведут полноценную и продуктивную жизнь.
Рост и созревание: Почти все дети с СРА имеют массу тела при рождении 1,5-2,5 кг, даже при доношенной беременности. После рождения вес часто продолжает ненормально снижаться. Родители часто сообщают о плохом аппетите (некоторые дети никогда не плачут во время еды), и одной из их главных проблем является борьба с набором веса у ребенка с ХПК. Особое внимание следует уделить обеспечению адекватного питания и калорийности рациона.
Рост ребенка также обычно ниже, но не всегда. Темп роста по отношению к длине тела/росту остается медленнее нормы в младенчестве и детстве, не «догоняя» рост. У большинства детей с синдромом Сильвера-Рассела нет дефицита гормона роста, и исследования показали, что их реакция на терапию гормоном роста статистически не отличается от реакции детей с дефицитом гормона роста.
Большинство детей с СРА имеют задержку костного возраста в раннем детстве. Следует, однако, отметить, что задержка костного возраста у детей с СРА нетипична для конституциональной задержки роста, поскольку задержка костного возраста не является предиктором задержки роста. Вместо этого у детей с СРА обычно наблюдается резкое увеличение костного возраста, часто к 8-9 годам, после чего их костный возраст становится более зрелым.
Существует мало информации об окончательном росте людей с SRA, которые не получали лечение гормоном роста (GH), но одно исследование показало, что он составляет около 5 футов (151 см) у мужчин и 4 фута 7 дюймов (140 см) у женщин.
Асимметрия: у многих детей с синдромом Сильвера-Рассела одна сторона тела полностью или частично меньше другой (асимметрия). Это результат недоразвития одной стороны тела (гемигипотрофия). Степень и выраженность асимметрии сильно различаются. В большинстве случаев асимметрия бывает только в длине ноги или руки, но у некоторых детей она затрагивает всю сторону тела. В результате людям может быть трудно балансировать и ходить. Каждый ребенок со значительной асимметрией должен регулярно посещаться ортопедом. Хотя асимметрия наблюдается у большинства детей при рождении, она может не проявляться до самого детства. Асимметрия также может улучшаться с возрастом. Лечение гормоном роста, по-видимому, не увеличивало тяжесть асимметрии.
Черепно-лицевые особенности: больные дети имеют характерные черепно-лицевые аномалии, особенно в младенчестве и раннем детстве. Наиболее распространенным из них является большая голова по отношению к телу. Окружность головы почти всегда намного выше на кривой роста, чем вес или длина (это называется относительной макроцефалией). Это, наряду с тенденцией к уменьшению челюсти (микрогнатия), приводит к типичной треугольной форме лица, наблюдаемой у детей с синдромом Сильвера-Рассела. Относительно большой размер головы может привести к тому, что у ребенка с ССР будет ошибочно диагностирован гидроцефалия — состояние, при котором избыток спинномозговой жидкости (ЦСЖ) накапливается в черепе и оказывает давление на ткани головного мозга. Кроме того, у больных детей может наблюдаться замедленное закрытие «мягкого места» (переднего родничка) на макушке в месте соединения двух фиброзных швов черепа. Другой общей чертой лица является аномально выступающий лоб, который выдается вперед, если смотреть сбоку. Другие черепно-лицевые особенности, связанные с CRS, менее распространены, но могут включать:
- Посинение белков глаз (голубые склеры) в младенчестве;
- маленькие губы;
- опущенные уголки рта;
- высокое, узкое небо.
Эти отличительные черты лица обычно становятся менее заметными с возрастом.
Описаны различные стоматологические аномалии, в том числе отсутствие зубов, аномально маленькие зубы (микродентия) и скученность зубов.
Проблемы с кормлением. Желудочно-кишечные проблемы распространены у детей с СВК. Они могут включать воспаление трубки, по которой пища перемещается изо рта в желудок (эзофагит), рефлюкс желудка или тонкой кишки в пищевод (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), замедленное опорожнение желудка (когда пища переваривается дольше, чем обычно). , в результате чего ребенок чувствует себя сытым) и нет прибавки в весе или роста со скоростью, ожидаемой для возраста и пола (отсутствие развития). Некоторые дети с SRS просто никогда не чувствуют голода в раннем детстве, в то время как у других может развиться отвращение к еде.
Как это ни парадоксально, некоторые дети переедают в более позднем возрасте. Из-за низкой мышечной массы следует следить за тем, чтобы дети с этим заболеванием не набирали слишком много жировой массы. Имеются также доказательства того, что быстрое увеличение веса в раннем детстве может привести к проблемам с обменом веществ в организме и повышенному риску высокого кровяного давления и сердечных заболеваний в более позднем возрасте. Дети с синдромом Сильвера-Рассела должны хорошо питаться, но оставаться худыми.
Гипогликемия: Младенцы и дети с СРС имеют повышенный риск развития гипогликемии (повторяющиеся эпизоды необычно низкого уровня сахара в крови). Вероятно, это связано с отсутствием подкожного жира и плохим аппетитом. Гипогликемия обычно возникает, когда больной младенец длительное время не ест (голодает). Симптомы, связанные с гипогликемией, включают слабость, чувство голода, головокружение, потливость и/или головную боль. Однако следует отметить, что исследования показали, что у младенцев с ССР наблюдались эпизоды ночной гипогликемии с незначительными соматическими симптомами или без них. Чрезмерное потоотделение также наблюдалось у некоторых детей с СРА без гипогликемии.
Развитие нервной системы: двигательные навыки могут отставать из-за низкого мышечного тонуса (гипотония) и относительно большого размера головы, особенно в младенчестве и раннем детстве. Задержка речевого развития также распространена, особенно у пациентов с дисомией хромосомы 7 у одного из родителей по материнской линии (см. «Причины» ниже). Раннее вмешательство (физиотерапия, трудотерапия и/или логопедия) имеет важное значение, и родители должны обратиться к своему педиатру за дополнительной информацией.
Большинство детей с СРА имеют нормальный интеллект. Тем не менее, есть данные о различиях в частоте возникновения проблем с обучением и/или поведения, включая расстройства аутистического спектра, между различными генетическими подтипами расстройства с более высоким риском для детей с материнской дисомией хромосомы 7.
Дополнительные патологии: Другие признаки с разной частотой описаны в медицинской литературе.
Ортопедические проблемы, связанные с заболеванием, помимо асимметрии тела, включают искривление позвоночника (сколиоз) и иногда вывих бедра. Также распространены незначительные аномалии кистей и/или стоп, в том числе короткие и искривленные пальцы 5-й стопы (клинодактилия), стопорение пальцев стопы в согнутом положении и невозможность полного разгибания (камптодактилия), а также 2-й и 3-й связки пальцев (синдактилия).
Описаны различные аномалии репродуктивных органов и мочевыделительной системы (урогенитальные аномалии), в том числе отсутствие одного или обоих опущений яичка в мошонку (крипторхизм), аномальное положение устья мочевыводящих путей на нижней стороне полового члена (гипфоллы). ), или недоразвитие матки и верхнего отдела влагалища (синдром Майера)-Рокитанского-Кюстера-Хаузера). Также могут наблюдаться структурные аномалии почек. Мочеполовые аномалии также чаще встречаются у детей, рожденных маленькими для гестационного возраста и без СРС.
Другими врожденными аномалиями, о которых реже сообщают при SRS, являются структурные аномалии сердца и расщелина неба (раскрытие неба). Врожденные аномалии чаще встречаются у детей с потерей метилирования 11p15 (см. «Причины» ниже).
Причины
За последние несколько лет стало возможным подтвердить клинический диагноз с помощью генетического тестирования примерно у 60% людей с СВК. В настоящее время известно, что два основных генетических изменения (хромосома 7 и хромосома 11) вызывают синдром Рассела-Сильвера. Они специфичны для этого состояния и отсутствуют у большинства детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВР).
Хромосомы, присутствующие в ядре клеток человека, несут генетическую информацию (гены) для каждого человека. У нас обычно 46 хромосом. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы помечены X и Y. У мужчин есть одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. рука помечена как «q». Хромосомы далее разбиты на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 11p15.5» относится к полосе 15.5 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.
У каждого есть две копии каждого гена, одна унаследованная от отца и одна от матери. В большинстве случаев оба гена «включены» или активны. Однако некоторые гены предпочтительно замалчиваются или «выключаются» в зависимости от того, от какого родителя происходит ген (геномный импринтинг). Геномный импринтинг контролируется химическими переключателями в процессе, называемом метилированием. Правильный генетический импринтинг необходим для правильного развития. Проблемы с импринтингом связаны с несколькими расстройствами, включая синдром Рассела-Сильвера.
Хромосома 11: улучшенные гены обычно сгруппированы. Несколько импринтированных генов находятся в кластере на хромосоме 11p15.5. Этот кластер разделен на две функциональные области, известные как области центра импринта (ICR1 и ICR2). Ученые идентифицировали несколько импринтируемых генов, регулируемых этими центрами импринтинга. Эти гены играют ключевую роль в регуляции роста плода. Также было показано, что аномалии в этой области могут вызывать синдром Беквита-Видеманна, нарушение импринтинга, которое приводит к избыточному росту.
Около 30-60% детей с СРА имеют изменения (потеря метилирования [LOM]/гипометилирование) в области ICR1 на хромосоме 11 (LOM 11p15). Это, в свою очередь, влияет на активность двух генов (материнский H19 и отцовский IGF2), которые, как полагают, играют роль в развитии CRS. Необходимы дополнительные исследования, чтобы узнать больше о роли этих генов и сложных генетических механизмах, ответственных за SRS.
Около 1% людей с СРА имеют мутации в генах пути IGF2 (IGF2, HMGA2, PLAG1) или CDKN1C. Мутации в одном гене наиболее часто встречаются в редких семейных случаях СВК.
Хромосома 7: Около 5-10% людей с СВК имеют обе копии хромосомы 7 от матери, а не по одной от каждого из родителей. Это называется материнской однородительской дисомией хромосомы 7. Точный способ, которым это влияет на рост и развитие, до конца не изучен, хотя, вероятно, это связано с повышенной активностью материнского гена (ов) экспрессии и / или недостаточной активностью гена (ов) экспрессии. y отцовский на хромосоме 7.
Генетика, лежащая в основе синдрома Рассела-Сильвера, сложна, и конкретные причины развития расстройства до конца не изучены. В настоящее время генетические тесты верны примерно у 40% детей с клиническим диагнозом СВК. Ученым нужно больше работы, чтобы попытаться определить первопричину в этой группе детей.
Другие нарушения импринтинга. В редких случаях другие нарушения геномного импринтинга могут приводить к клиническим симптомам СВК. Дополнительное тестирование на эти расстройства может быть рассмотрено у детей с перекрывающимися признаками. Например, изменения в импринтированной области хромосомы 14q32 вызывают состояние, известное как синдром Темпла. Дети с этим заболеванием обычно имеют SOM, плохой постнатальный рост, низкий мышечный тонус, задержку двигательного развития и раннее половое созревание — все признаки, которые можно увидеть при SRS. Асимметрия редко встречается при синдроме Темпла.
Приблизительно 25-30% детей с SRA из-за потери метилирования 11p15 также испытывают потерю метилирования в других участках импринтинга на ICR2 и/или других хромосомах. Это известно как многосайтовое расстройство импринтинга. Клиническое значение этого феномена еще недостаточно изучено.
Затронутые группы населения
Синдром Рассела-Сильвера встречается во всех популяциях и поражает одинаковое количество мужчин и женщин. В прошлом у многих младенцев с СВДС и относительно большой окружностью головы ошибочно диагностировали ССР. Из-за диагностических трудностей другие случаи могут остаться недиагностированными, недиагностированными или неправильно диагностированными, что затрудняет определение истинной распространенности расстройства среди населения в целом. Последние данные показывают, что примерно у 1 из 15 000 детей есть SRA.
Диагностика
В течение многих лет диагноз синдрома Сильвера-Рассела был клиническим. Однако это привело к появлению перекрывающихся синдромов со сходными клиническими признаками, таких как синдром Темпла и синдром микроделеции 12q14. В 2017 году был опубликован международный консенсус с подробным описанием шагов, которые должны предпринять врачи для диагностики синдрома Сильвера-Рассела. В настоящее время рекомендуется сначала проверить потерю метилирования 11p15 и mUPD7. Если они отрицательные, следует провести тесты на mUPD16, mUPD20. Исследование 14q32 также следует рассматривать для исключения синдрома Темпла в качестве дифференциального диагноза. Если результаты этих тестов неубедительны, следует поставить клинический диагноз.
Стандартные методы лечения
Ранняя диагностика и вмешательство могут помочь улучшить рост и обеспечить полную реализацию потенциала детей с этим заболеванием.
У детей с СВК необходимо тщательно контролировать потребление калорий, чтобы обеспечить их наилучшие возможности для развития. Если ребенок не переносит пероральное питание, можно использовать энтеральное питание, такое как чрескожная эндоскопическая гастростомия.
У детей с разницей в длине конечностей или сколиозом физиотерапия может облегчить проблемы, вызванные этими симптомами. В более тяжелых случаях требуется операция по расширению конечностей. Дети с различными длинами ног могут потребоваться повышенные туфли, чтобы предотвратить ухудшение их отношения.
Гормональная терапия роста часто рекомендуется как часть лечения серебристого Рассела. Гормоны подаются в виде инъекций, обычно ежедневно от 2 лет до полового созревания. Терапия может быть эффективной, даже если у пациента нет нехватки гормона роста. У него было показано, что гормональная терапия роста увеличивает темпы роста пациентов, и поэтому способствует «догоняющим». Это может позволить вашему ребенку начать учиться в школе с нормальным ростом, увеличивая его самооценку и улучшая его взаимодействия с другими детьми. Влияние гормона роста терапии на зрелый и рост терминала еще не указан. Существуют теории, предполагающие, что терапия также поддерживает развитие мышц и контроль гипогликамии.
Прогноз
В дополнение к низкому росту и стройной структуре тела полезно долгосрочный прогноз.
