Синдром Вернера (или прогерия взрослых) — редкое прогрессирующее заболевание, характеризующееся необычно ускоренным старением (прогерия). Хотя расстройство обычно диагностируется на третьем или четвертом десятилетии жизни, некоторые характерные симптомы проявляются в подростковом и раннем взрослом возрасте.
Люди с синдромом Вернера имеют низкие темпы роста и останавливаются в подростковом возрасте. В результате пациенты имеют низкий рост и низкий вес по отношению к росту. До 25 лет у пациентов с этим заболеванием обычно наблюдается раннее поседение (седость волос) и преждевременное выпадение волос на голове (алопеция). По мере прогрессирования заболевания к дополнительным аномалиям относятся потеря слоя жира под кожей (подкожная жировая клетчатка); сильное истощение (атрофия) мышечной ткани на определенных участках тела; и дегенеративные поражения кожи, особенно на лице, предплечьях и кистях, а также на голенях и стопах (дистальные отделы конечностей). Из-за дегенеративных изменений, затрагивающих лицевую область, у пациентов с синдромом Вернера могут быть аномально выпученные глаза, нос с ямками или защемлением и/или другие характерные лицевые аномалии.
Синдром Вернера также может характеризоваться развитием характерного высокого голоса; аномалии глаз, включая преждевременное помутнение хрусталика глаза (двусторонняя старческая катаракта); и некоторые эндокринные дефекты, такие как нарушение функции яичников у женщин или функции яичек у мужчин (гипогонадизм) или аномальная выработка гормона инсулина в поджелудочной железе и резистентность к инсулину (инсулиннезависимый диабет/диабет 2 типа). Кроме того, у пациентов с синдромом Вернера может развиться прогрессирующее утолщение и потеря эластичности стенок артерий (атеросклероз). Пораженные кровеносные сосуды обычно включают артерии, несущие богатую кислородом (насыщенную кислородом) кровь к сердечной мышце (коронарные артерии). Некоторые пациенты также могут быть склонны к развитию определенных доброкачественных или злокачественных опухолей. Прогрессирующий атеросклероз, злокачественные новообразования и/или связанные с ними заболевания могут привести к потенциально опасным для жизни осложнениям примерно к четвертому или пятому десятилетию жизни. Синдром Вернера наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Признаки и симптомы
Младенцы с синдромом Вернера часто выглядят необычно худыми и имеют необычно медленные темпы роста в позднем детстве. Кроме того, нет скачка роста, который обычно наблюдается в подростковом возрасте. Пациенты достигают своего окончательного роста примерно к 13 годам. Тем не менее, взрослый рост может быть достигнут уже в возрасте 10 или 18 лет. Вес также очень легкий, даже по сравнению с его невысоким ростом.
В возрасте до 20 лет у большинства людей с синдромом Вернера наблюдается раннее поседение и обесцвечивание волос на голове. В возрасте около 25 лет у пациентов может наблюдаться преждевременная потеря волос на голове (алопеция), а также выпадение бровей и ресниц. Кроме того, волосы в подмышечных впадинах, в области лобка и на туловище могут быть крайне редкими или отсутствовать. Как сообщается в медицинской литературе, выпадение волос у пациентов с синдромом Вернера может быть вторичным по отношению к нарушению функции яичников у женщин или функции яичек у мужчин (гипогонадизм), эндокринному состоянию, связанному с плохим ростом и половым развитием. И мужчины, и женщины с синдромом Вернера могут страдать гипогонадизмом. В результате больные мужчины, как правило, имеют необычно маленький пенис и маленькие яички. У некоторых женщин с этим заболеванием могут отсутствовать вторичные половые признаки (например, подмышечные и лобковые волосы, развитие молочных желез, менструация) и недоразвитые половые органы. У других больных женщин менструации могут быть обильными и нерегулярными. Из-за гипогонадизма у большинства людей с этим заболеванием может быть бесплодие. Однако в литературе были сообщения, подтверждающие, что у некоторых пациентов мужского и женского пола имело место умножение.
Помимо преждевременного поседения и выпадения волос больные с синдромом Вернера склонны к другим прогрессирующим дегенеративным изменениям, в т.ч.
- Постепенная потеря жирового слоя под кожей;
- Сильное истощение (атрофия) мышц рук, ног и стоп;
- преждевременная общая потеря плотности кости (остеопороз), состояние, которое может вызвать или способствовать повторным переломам после незначительных травм.
Также могут присутствовать стоматологические аномалии, в том числе аномальное развитие и преждевременная потеря зубов. Аномальное накопление солей кальция (кальцификация) и связанное с ним уплотнение мягких тканей (например, связок, сухожилий), особенно локтей, коленей и лодыжек, также наблюдается примерно у трети пациентов с синдромом Вернера. Кроме того, из-за прогрессирующей атрофии голосовых связок у большинства пациентов с этим заболеванием появляется высокий голос. В других случаях голос может быть высоким или очень хриплым.
Примерно до 25 лет у пациентов с синдромом Вернера также развиваются прогрессирующие поражения кожи, особенно на лице, предплечьях и кистях, а также на голенях и стопах (дистальные отделы конечностей). Например, в областях с изнурительной жировой, соединительной и мышечной тканью происходит потеря кожи (атрофия), что приводит к необычно блестящим, гладким или твердым участкам кожи, которые могут прилипать к подлежащим тканям. На пораженных участках могут появиться открытые язвы из-за снижения поступления насыщенной кислородом крови к тканям (ишемия). Язвы могут быть хроническими и заживать медленно. Глубокие изъязвления вокруг ахиллова сухожилия и реже на локтях очень характерны для синдрома Вернера.
Многие пациенты с синдромом Вернера также имеют дополнительные кожные аномалии. На коже рук и ног может развиться гиперпигментация или гипопигментация и/или аномальное расширение некоторых мелких подлежащих кровеносных сосудов, вызывающее адекватное покраснение (телеангиэктазии). Кроме того, кожа рук, подошв и над некоторыми выступающими суставами, такими как локти и колени, может стать необычно утолщенной (гиперкератоз) и иметь тенденцию к изъязвлению из-за разрушения поверхностных тканей.
В связи с атрофическими изменениями кожи и подлежащих тканей в области лица у пациентов может отмечаться характерный «щипающий» вид лица, в том числе:
- необычно выпуклые глаза;
- жесткие уши, потерявшие эластичность;
- Тонкий, рябой и приплюснутый нос.
Преждевременное поседение и выпадение волос усиливают характерный внешний вид. Согласно сообщениям в медицинской литературе, у большинства пациентов с синдромом Вернера наблюдается преждевременное старение в возрасте около 30-40 лет.
Синдром Вернера также обычно характеризуется преждевременным появлением старческой катаракты, состоянием, при котором хрусталики глаз теряют прозрачность. У пациентов с синдромом Вернера катаракта обычно поражает оба глаза (двусторонняя) и появляется внезапно на третьем или четвертом десятилетии жизни. (Старческие катаракты обычно развиваются у людей старше 50 лет). В некоторых случаях могут быть другие глазные аномалии, такие как накопление кальция в прозрачной области перед глазами (кальцификация роговицы), воспаление среднего и внутреннего слоев глаза (хориоидит), дегенерация нервных клеток ( палочки и колбочки) в сетчатке, реагирующие на свет (пигментный ретинит), и/или прогрессирующая дегенерация центральной области сетчатки (возрастная дегенерация желтого пятна). Степень нарушения зрения, связанного с этим, зависит от серьезности и/или комбинации присутствующих глазных аномалий.
Около 70 процентов пострадавших развили неинсулиновый диабет (или диабет 2 типа) при постановке диагноза. Инсулиннезависимый сахарный диабет — нарушение обмена веществ, характеризующееся резистентностью к гормону инсулину и неадекватной секрецией инсулина поджелудочной железой, что приводит к повышению концентрации простого сахара (глюкозы) в крови. (Инсулин регулирует уровень глюкозы в крови, помогая перемещать глюкозу в клетки для производства энергии.) Эта форма диабета обычно развивается у здоровых людей в возрасте от 50 до 60 лет. Однако у пациентов с синдромом Вернера заболевание может развиться уже в возрасте около 35 лет. Пациенты могут не иметь явных симптомов на момент постановки диагноза или могут иметь частое мочеиспускание (полиурия), чрезмерную жажду (полидипсия), повышенный аппетит (полифагия) и/или другие характерные симптомы. Кроме того, люди с этой формой диабета могут быть предрасположены к развитию диабетической комы из-за быстрого истощения уровня клеточной жидкости (гиперосмолярная диабетическая кома). Как сообщается в медицинской литературе, при инсулинозависимом сахарном диабете могут возникать определенные долговременные осложнения, такие как поражение нервов (диабетическая нефропатия), нарушение функции почек (диабетическая нефропатия), поражение сосудов сетчатки. диабетическая ретинопатия), у пациентов с синдромом Вернера подобных осложнений не зарегистрировано.
Синдром Вернера также характеризуется тяжелым, прогрессирующим, часто обширным утолщением и потерей эластичности стенок артерий (артериосклероз). Некоторые пораженные артерии могут иметь аномальные отложения кальция в средней оболочке артерий и прогрессирующую деструкцию и замену мышечных волокон и эластичных артерий фиброзной тканью (атеросклероз Менкеберга). Артерии, пораженные этой формой атеросклероза, могут включать те, которые несут богатую кислородом кровь к сердечной мышце (коронарные артерии) или определенные артерии ног (заболевания периферических сосудов). Атеросклероз периферических кровеносных сосудов может вызвать или усугубить истончение кожи (атрофию) и изъязвление (язвы). Кроме того, аномальные отложения кальция могут накапливаться в некоторых сердечных клапанах, таких как клапан, в котором главная артерия (аорта) выходит из нижней части левого желудочка (аортальный клапан), и клапан между верхней и нижней левыми камерами (митральный клапан). Прогрессирующий атеросклероз может привести к:
- эпизоды болей в груди, вызванные недостаточным поступлением кислорода к сердечной мышце (приступы стенокардии);
- прогрессирующая неспособность сердца эффективно перекачивать кровь в легкие и в остальные части тела (сердечная недостаточность);
- локальное поражение сердечной мышцы вследствие нарушения кровоснабжения (инфаркт миокарда или инфаркт);
- и/или другие потенциально опасные для жизни осложнения.
Пациенты с синдромом Вернера также имеют повышенную предрасположенность к развитию рака. Наиболее частыми новообразованиями при синдроме Вернера являются: рак щитовидной железы, за которым следуют новообразования клеток, вырабатывающих пигмент кожи и слизистых оболочек (злокачественная меланома), новообразования защитных оболочек, окружающих головной и спинной мозг (менингиома), новообразования, исходящие из мягких тканей и костей (саркомы и остеомы), саркомы мягких тканей, первичные опухоли костей и лейкемия/мелодисплазия.
Из-за прогрессирующего атеросклероза, злокачественных новообразований и/или других сопутствующих заболеваний у многих пациентов с синдромом Вернера могут возникать опасные для жизни осложнения примерно до четвертого или пятого десятилетия жизни.
Причины
Синдром Вернера передается по аутосомно-рецессивному типу. Человеческие черты, включая классические генетические заболевания, являются продуктом взаимодействия двух генов, одного от отца и одного от матери.
Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует аномальный ген от каждого из родителей. Если человек получает один нормальный ген и один аномальный ген болезни, он или она будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что оба родителя-носителя передают аномальный ген и, таким образом, родит больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка-носителя, как и у родителей, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Родители некоторых людей с синдромом Вернера были близкородственными (родственниками). В этих случаях, если оба родителя являются носителями одного и того же гена болезни, существует больший, чем обычно, риск того, что их дети могут унаследовать два гена болезни, необходимых для развития болезни.
Синдром Вернера вызывается аномальными (патологическими) изменениями (мутациями) в гене WRN. У людей с этим заболеванием было выявлено более 80 различных мутаций WRN.
Ген WRN кодирует белок «хеликаза», что позволяет предположить, что аномальный метаболизм ДНК связан с преждевременным старением, наблюдаемым у людей с этим заболеванием. Метаболизм относится к химическим процессам, происходящим в тканях организма. ДНК, или дезоксирибонуклеиновая кислота, несет в клетках генетический код, имеет структуру спиральной лестницы и состоит из полос с определенными химическими группами. Считается, что белки-геликазы ДНК способствуют «раскручиванию» ДНК во время определенных клеточных действий, таких как восстановление поврежденной ДНК и разделение идентичных хромосом (расхождение хромосом) на две «дочерние клетки» во время клеточного деления и размножения. Исследователи предполагают, что синдром Вернера вызван полной потерей функции белка хеликазы, кодируемого геном WRN. Конкретная роль белка хеликазы в предотвращении преждевременного старения остается неясной.
Однако в лабораторных (in vitro) исследованиях образцов клеток кожи (культуры фибробластов человека) ученые показали, что свободные от болезней клетки человека могут реплицироваться около 60 раз («удвоение популяции»), в то время как фибробласты Вернера могут реплицироваться только около 20 раз. Основываясь на таких результатах, некоторые исследователи предположили, что WRN, по сути, является «счетным геном», который регулирует общее количество раз, которое клетки человека могут делиться и воспроизводить. Эти исследователи предположили, что мутации в гене WRN могут привести к преждевременному ингибированию репликации (синтеза) ДНК и раннему клеточному старению — событиям, которые обычно происходят позже в нормально стареющих клетках человека.
Ученые также обнаружили высокую частоту хромосомных аномалий (например, случайных транслокаций) в культивируемых клетках кожи (фибробластах) и лейкоцитах (лимфоцитах), полученных из определенных клеточных линий (клонов), у людей с синдромом Вернера. Такие результаты (иногда называемые «гетерогенными транслокациями») предполагают, что «хромосомный разрыв» может быть отличительной чертой или может играть роль в патологическом процессе. Однако конкретные последствия таких результатов остаются неизвестными, и необходимы дополнительные исследования.
Затронутые группы населения
Синдром Вернера — редкое заболевание, одинаково поражающее мужчин и женщин. С тех пор, как это расстройство было впервые описано в медицинской литературе в 1904 г. (О. Вернер), было зарегистрировано более 800 случаев. Частота расстройства оценивается от 1 до 20 на миллион человек. Хотя некоторые сопутствующие симптомы возникают в детстве, подростковом и юношеском возрасте, расстройство чаще всего выявляют на третьем или четвертом десятилетии жизни.
Близкие по симптомам расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Вернера. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:
- Прогерия (синдром Хатчинсона-Гилфорда или синдром преждевременного старения) — очень редкое детское заболевание, характеризующееся преждевременным старением, низким ростом и характерными чертами лица. Основные симптомы расстройства связаны с процессом старения. Дети с синдромом Хатчинсона-Гилфорда очень быстро стареют, и у них заболевание развивается в раннем возрасте. Примерно к 10 годам большинство детей с синдромом преждевременного старения достигают роста среднего 3-летнего ребенка. Артрит распространен и поражает суставы костей в детстве и подростковом возрасте.
- Синдром Готтрона (акрогерия) — легкая наследственная форма преждевременного старения (прогерия), характеризующаяся аномально маленькими руками и ногами с тонкой и нежной кожей. С младенчества дети с этим заболеванием кажутся старше своего реального возраста. Кожа на руках и ногах очень тонкая и похожа на пергамент. Руки и ноги остаются аномально маленькими до совершеннолетия.
- Синдром Де Барси — редкое заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному генетическому типу. Основными признаками являются дегенерация эластической ткани кожи (эластолиз), непроизвольные движения рук и ног (атетоз), помутнение роговицы глаз, большие оттопыренные уши и потеря мышечного тонуса. Другие симптомы могут включать замечательную гибкость мелких суставов, выступающий лоб и/или низкий рост. Потеря эластичности кожи приводит к старению и образованию морщин.
- Синдром Малвихилла-Смита — чрезвычайно редкое наследственное заболевание, связанное с преждевременным старением. Характеризуется низкорослостью, микроцефалией (микроцефалией), стареющим лицом, потерей слоев жира под кожей, множественными пигментными пятнами на коже (родимыми пятнами), снижением слуха и/или нарушением иммунной системы. Это может произойти в детстве или подростковом возрасте. Синдром Мальвихилла-Смита описан в медицинской литературе только у четырех человек.
- Синдром Шторма — чрезвычайно редкое наследственное заболевание, связанное с преждевременным старением и сердечными заболеваниями. Другие симптомы в подростковом возрасте могут включать выпадение бровей и ресниц, истончение и поседение кожи головы. Кожа на руках и лице становится стянутой и морщинистой. Некоторые пациенты также испытывают боль в суставах и дисфункцию.
- Комбинированный дефицит фактора роста (синдром Вернера, вызванный комбинированным дефицитом фактора роста) является чрезвычайно редким наследственным заболеванием. Симптомы этого расстройства аналогичны симптомам синдрома Вернера и включают потерю слоев жира на руках и ногах, клювовидный нос, маленькую челюсть и/или узкий рот. Другие симптомы могут включать дисфункцию суставов, плоскостопие и тонкую, стянутую кожу.
- Синдром Ротмунда-Томсона — это наследственное заболевание кожи, характеризующееся аномальным покраснением кожи, вызванным закупоркой мелких кровеносных сосудов (капилляров). Большинство пациентов с синдромом Ротмунда-Томсона имеют низкий рост, потерю мышечной массы и покраснение кожи. Некоторые пациенты неадекватно чувствительны к свету (фотосенсибилизация), и в подростковом возрасте у них может развиться катаракта. Другие симптомы могут включать недоразвитие зубов и ногтей, необычно маленькие руки и ноги, деформированные или отсутствующие большие пальцы и/или скудные и преждевременные седые волосы или алопецию.
Диагностика
В некоторых случаях синдром Вернера может быть клинически диагностирован уже в возрасте 15 лет на основании тщательной клинической оценки, характерных физических признаков (например, отсутствие ускорения роста в подростковом возрасте, низкий рост, низкая масса тела) и тщательного наблюдения за пациентом. и семейная история. Однако часто диагностика и подтверждение заболевания происходит только на третьем или четвертом десятилетии жизни после наблюдения некоторых характерных симптомов и признаков (например, преждевременного поседения и выпадения волос, характерного голоса, потери подкожной клетчатки, атрофии мышц, кожные изменения, двусторонняя старческая катаракта и др.)
Специализированные исследования изображений и лабораторные тесты могут быть выполнены для обнаружения, подтверждения или характеристики определенных аномалий, потенциально связанных с заболеванием. Например, специалисты по глазу (офтальмологи) могут регулярно контролировать катаракту у пациентов с помощью определенных действий, таких как использование специального инструмента, позволяющего визуализировать внутреннюю часть глаза (офтальмоскоп). После обнаружения катаракты можно использовать микроскоп с подсветкой (щелевая лампа) для осмотра внутренней части передней части глаза, что позволяет офтальмологам определить конкретное местоположение и степень катаракты.
Дополнительные тесты могут включать мониторинг уровня сахара в крови для обеспечения своевременной диагностики диабета, сканирование костей и анализы крови на остеопороз и/или другие тесты. Кроме того, тщательные кардиологические исследования и постоянный мониторинг (например, клинические осмотры, рентген, специализированные сердечно-сосудистые обследования) также могут проводиться для оценки сопутствующих сердечно-сосудистых нарушений и определения надлежащего лечения заболевания. Люди с синдромом Вернера также должны регулярно наблюдаться по мере необходимости, чтобы обеспечить своевременное выявление и соответствующее лечение определенных злокачественных или доброкачественных опухолей, которые могут возникнуть в связи с заболеванием (например, остеосаркома, менингиома).
В некоторых случаях специализированные лабораторные тесты могут быть выполнены на культивируемых клетках кожи (фибробластах) больных пациентов, показывая аномально сниженную репликацию фибробластов синдрома Вернера. Оценка хромосомного состава (кариотипа) в ядрах культивируемых фибробластов и некоторых лейкоцитов (лимфоцитов) может выявить высокую частоту некоторых хромосомных перестроек (гетерогенная транслокационная мозаика). Более того, по мнению ряда исследователей, анализы мочи могут выявить повышенный уровень гиалуроновой кислоты, сложного углевода, который присутствует в промежутках между определенными клетками (межклеточные пространства) в определенных соединительных тканях. Последствия этого открытия не поняты.
Подтверждение клинического диагноза синдрома Вернера можно получить путем молекулярного секвенирования гена WRN. Клинически доступны молекулярное секвенирование гена WRN для выявления болезнетворных мутаций, а также биохимические исследования для количественного определения количества белка WRN, продуцируемого клетками.
Стандартные методы лечения
Лечение синдрома Вернера направлено на лечение конкретных симптомов, возникающих у каждого человека. Лечение расстройства может потребовать скоординированных усилий группы специалистов, которым может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего. К таким специалистам могут относиться врачи общей практики; врачи, диагностирующие и лечащие заболевания костной системы, мышц, суставов и других смежных тканей (ортопеды); врачи, занимающиеся диагностикой и лечением патологий сердца и его магистральных сосудов; офтальмологи (офтальмологи); врачи, занимающиеся диагностикой и лечением эндокринных заболеваний (эндокринологи); и/или других медицинских работников.
Специфическое лечение больных с синдромом Вернера носит симптоматический и поддерживающий характер. Согласно сообщениям в медицинской литературе, сахарный диабет обычно протекает в легкой форме и часто поддается лечению изменением диеты и приемом соответствующих пероральных препаратов для снижения высокого уровня сахара (глюкозы) в крови (пероральные гипогликемические препараты).
Для пациентов с катарактой лечение может включать хирургическое удаление помутневшего хрусталика и имплантацию сменной линзы (интраокулярной линзы) или назначение корректирующих очков или контактных линз. Некоторые врачи сообщают, что у пациентов с синдромом Вернера может быть значительно повышен риск хирургического разделения раны (раневого разделения) и/или других осложнений (например, декомпенсации эндотелия роговицы). Поэтому эти врачи рекомендуют соблюдать особые меры предосторожности во время таких хирургических процедур (например, делать небольшие хирургические разрезы, избегать местного или системного применения кортизона).
У пациентов с синдромом Вернера меры по лечению атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых нарушений носят симптоматический и поддерживающий характер. Например, у пациентов с приступами боли в груди, вызванными недостаточным поступлением кислорода к сердечной мышце (приступы стенокардии), лечение может включать использование определенных лекарств, которые могут помочь свести к минимуму или контролировать эти симптомы.
Если доброкачественные или злокачественные опухоли развиваются в связи с синдромом Вернера, соответствующие меры лечения могут варьироваться в зависимости от конкретного типа имеющейся опухоли;доброкачественная или злокачественная опухоль;тип, стадия и/или степень заболевания;и/или другие факторы.В зависимости от этих факторов варианты лечения могут включать хирургическое вмешательство, использование некоторых противораковых препаратов (химиотерапия), лучевую терапию и/или другие меры.
Генетическое консультирование рекомендуется пациентам с синдромом Вернера и их семьям.
Прогноз
Прогноз не благоприятный.Средняя продолжительность жизни больных синдромом Вернера составляет 46 лет.Смерть обычно наступает в возрасте 30-50 лет из-за атеросклероза или новообразований.Умелое лечение может продлить жизнь больного;описывает одного пациента, который дожил до 68 лет и умер от острой сердечной недостаточности.
