Болезнь Верднига-Гоффмана: что это, симптомы, лечение, прогноз

Что такое болезнь Верднига-Гоффмана?

Болезнь Верднига-Гоффмана — спинальная мышечная атрофия 1 типа (СМА 1 типа). Спинальная мышечная атрофия характеризуется дегенерацией нервных клеток (двигательных ядер) в нижней части головного мозга (нижний ствол мозга) и некоторых двигательных нейронов спинного мозга (клеток передних рогов), что приводит к ослаблению мышц туловища и конечностей. сначала с последующим затруднением жевания, глотания и дыхания. Моторные нейроны — это нервные клетки, передающие нервные импульсы от спинного или головного мозга (центральной нервной системы) к мышцам или железистой ткани.

Около 80 процентов пациентов со СМА имеют тяжелое заболевание (т.е. болезнь Верднига-Гоффмана или СМА 1). Младенцы с болезнью Верднига-Гоффмана испытывают сильную слабость к 6 месяцам и не могут самостоятельно сидеть прямо. Мышечная слабость, отсутствие двигательного развития и низкий мышечный тонус являются основными клиническими симптомами СМА типа 1. У детей с наихудшим прогнозом возникают трудности при сосании и глотании. У некоторых из них дыхание диафрагмальное (брюшное) в первые месяцы жизни. Брюшное дыхание заметно, когда живот выпячивается вперед при вдохе. Как правило, грудная клетка расширяется при вдохе, потому что при вдохе расширяются межреберные мышцы (мышцы между ребрами). Брюшное дыхание возникает при слабости межреберных мышц и за вдох отвечает мышца диафрагмы. Движение диафрагмы (мышца между грудной клеткой и животом) расширяется, заставляя живот двигаться во время дыхательного цикла. Часто отмечается подергивание языка (фасцикуляция). Когнитивное развитие в норме. Большинство больных детей умирают в возрасте до 2 лет, но выживание может зависеть от степени респираторной подготовленности и респираторной поддержки.

Конкретные подтипы, CMA 0-4, зависят от возраста появления симптомов, а также от течения и прогрессирования заболевания. CMA представляет собой континуум или спектр заболеваний от легкой до тяжелой степени. Пациенты со СМА 0 очень слабы при рождении, нуждаются в немедленном искусственном дыхании и никогда не могут дышать самостоятельно. Болезнь Верднига-Гоффмана, также известная как спинальная мышечная атрофия 1 типа (СМА 1) или острая спинальная мышечная атрофия, поражает людей, у которых симптомы развиваются в возрасте до 6 месяцев. У пациентов со СМА 2 симптомы проявляются в возрасте до 1 года, они могут сидеть, но никогда не ходят. Пациенты с ЦМВ 3 (болезнь Кугельберга-Веландера) проявляют симптомы после 1 года и могут ходить в течение определенного периода времени, прежде чем потеряют двигательные навыки. У пациентов со СМА 4 типа симптомы не проявляются до 10 лет.

Все спинальные мышечные атрофии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Молекулярно-генетические исследования показали, что все типы аутосомно-рецессивной СМА вызываются дефектом или ошибкой (мутацией) в гене SMN1 (выживаемость двигательных нейронов 1) на хромосоме 5.

Признаки и симптомы

Симптомы и течение SMN1 или болезни Верднига-Гоффмана варьируются от человека к человеку. Больные дети слабы до 6-месячного возраста. Ранние симптомы включают общую мышечную слабость, снижение мышечного тонуса (гипотония), вызывающее «летаргию», аномальную гибкость суставов (гипермобильность), отсутствие сухожильных рефлексов, подергивание языка (фасции), позу лягушки с вытянутыми бедрами и согнутыми коленями, а также осторожное (беспокойное) ) внешний вид. Мышцы лица первоначально не повреждаются. Психическое развитие обычно нормальное. Ребенок обычно не может контролировать голову, не может упасть, не может сидеть или стоять. Кроме того, у детей со СМА могут быть трудности с сосанием, глотанием и дыханием; существует повышенная восприимчивость к респираторным инфекциям или другим осложнениям, которые могут привести к потенциально опасным для жизни отклонениям в первые месяцы или годы жизни.

У младенцев, которые, по-видимому, развиваются нормально в течение нескольких месяцев до появления мышечной слабости, заболевание может прогрессировать медленнее. Непропорционально сильно повреждены мышцы нижних конечностей. По мере прогрессирования заболевания снижение мышечного тонуса и слабость могут постепенно распространяться и поражать почти все произвольные мышцы, за исключением некоторых мышц, контролирующих движение глаз.

Скорость прогрессирования болезни Верднига-Гоффмана различна. Затрудненное дыхание (одышка) и запоры могут возникнуть в течение нескольких месяцев. Ребенок может не глотать. Дыхательная недостаточность или попадание пищи в легкие (аспирация) могут привести к удушью. Большинство пораженных детей умирают в возрасте до 2 лет, но выживание может зависеть от степени нарушения дыхательной функции.

Причины

Все формы спинальной мышечной атрофии вызываются мутациями гена SMN1 (выживание двигательного нейрона 1) в хромосомном локусе 5q11-q13. Второй ген, известный как SMN2 (мотонейрон выживания 2), играет роль в развитии СМА. Ген SMN2 расположен рядом с геном SMN1 на хромосоме 5. Хотя СМА вызывается мутациями в гене SMN1, есть свидетельства того, что SMN2 способствует тяжести заболевания; люди с большим количеством копий гена SMN2, как правило, имеют более легкую форму спинальной мышечной атрофии.

Хромосомы, присутствующие в ядре клеток человека, несут их генетическую информацию. Клетки в организме человека обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы помечены X и Y. У мужчин есть одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. рука помечена как «q». Хромосомы далее разбиты на множество пронумерованных полос. Например, «хромосомный локус 5q11-q13» относится к полосам 11-13 на длинном плече хромосомы 5. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.

Генетические заболевания определяются комбинацией генов данного признака, находящихся в хромосомах как отца, так и матери. Все СМА наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передадут дефектный ген и, следовательно, родят больного ребенка, составляет 25% при любой беременности. Риск рождения ребенка-носителя заболевания, как и у родителей, составляет 50% при любой беременности. Вероятность того, что ребенок получит правильные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%.

Родители нескольких человек с болезнью Верднига-Гоффмана были близкими родственниками. Все особи являются носителями 4-5 аномальных генов. Родственные родители с большей вероятностью будут иметь один и тот же аномальный ген, чем неродственные родители, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.

Конкретная причина болезни Верднига-Гоффмана неизвестна. При СМА гены SMN1 и SMN2 продуцируют (кодируют) белок, необходимый для правильного функционирования двигательных нейронов. Мутация в SMN1 приводит к тому, что ген производит дефектный белок, который не может выполнять свою функцию. Считается, что ген SMN2 продуцирует частично эффективный белок, необходимый для функционирования двигательных нейронов. Вот почему люди с большим количеством копий SMN2 имеют более легкую форму СМА.

Дополнительные гены могут влиять на развитие СМА. Делеция гена NAIP (белка, ингибирующего апоптоз нейронов), близкого к гену SMN, также может быть связана со СМА. У большего числа пациентов с болезнью Верднига-Гоффмана (СМА 1 типа) делеции NAIP. Некоторые исследователи предположили, что потеря гена NAIP и/или различные мутации в гене SMN могут играть роль в тяжести нарушений. Некоторые исследователи также предполагают, что другие генетические факторы могут способствовать вариабельности клинических проявлений этого расстройства.

Затронутые группы населения

Болезнь Верднига-Гоффмана — редкое заболевание, одинаково поражающее мужчин и женщин. Расчетная распространенность всех видов спинальной мышечной атрофии составляет 4-7,8 на 100 000 живорождений. Около 80% пациентов со СМА имеют форму Верднига-Гоффмана.

Близкие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть сходными с симптомами болезни Верднига-Гоффмана. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:

• Синдром Прадера-Вилли — это редкое генетическое заболевание, характеризующееся снижением мышечного тонуса (гипотония), трудностями при кормлении, отсутствием роста и прибавки в весе (отсутствием развития) в младенчестве; невысокий рост; аномалии строения половых органов; умственная отсталость. Кроме того, в возрасте от 6 месяцев до 6 лет у пациентов может развиться избыточная масса тела (ожирение), особенно в нижней части тела (например, внизу живота, бедрах, ягодицах). Прогрессирующее ожирение является результатом отсутствия физических упражнений и чрезмерного потребления пищи, что может быть связано с неудовлетворенностью (насыщением) после завершения приема пищи, навязчивым перееданием, необычными пищевыми ритуалами и пищевыми привычками, вызывающими переедание. Пациенты с СПВ также могут иметь характерный внешний вид лица из-за определенных особенностей, включая миндалевидные глаза, тонкую верхнюю губу и полные щеки. Диагноз ставится на основании хромосомного анализа.
• Болезнь Помпе представляет собой наследственное нарушение обмена веществ, вызванное полным или частичным дефицитом фермента кислой альфа-глюкозидазы. Дефицит этого фермента приводит к накоплению избытка гликогена в лизосомах многих типов клеток, но прежде всего в мышечных клетках, включая клетки сердечной мышцы. Болезнь Помпе представляет собой единый континуум заболеваний с различной скоростью прогрессирования. Инфантильная форма характеризуется выраженной мышечной слабостью и аномально низким мышечным тонусом (гипотонией) и обычно проявляется в течение первых нескольких месяцев жизни. Дополнительные аномалии могут включать увеличение сердца (кардиомегалия), печени (гепатомегалия) и/или языка (макроглоссия). Прогрессирующая сердечная недостаточность обычно вызывает опасные для жизни осложнения в возрасте от 12 до 18 месяцев. Педиатрическая форма обычно начинается в младенчестве или раннем детстве. Степень повреждения органов может варьироваться от человека к человеку; однако слабость скелетных мышц обычно присутствует при минимальном повреждении сердца. Доступно лечение болезни Помпе.
• Врожденная мышечная дистрофия (ВМД) — это общее название группы генетических заболеваний мышц, возникающих при рождении (врожденных) или в раннем младенчестве и имеющих сходные характеристики при микроскопическом исследовании мышечной ткани. Врожденная мышечная дистрофия обычно характеризуется низким мышечным тонусом (гипотонией); прогрессирующая мышечная слабость и дегенерация (атрофия); неправильно прикрепленные суставы, которые образуются, когда ткани, такие как мышечные волокна, утолщаются и укорачиваются, вызывая деформацию и ограничение движения в пораженной области (контрактуры); и задержки в достижении основных двигательных навыков, таких как сидение или стояние без посторонней помощи. Некоторые формы ДВНЧС могут быть связаны со структурными дефектами головного мозга и, возможно, с умственной отсталостью. Тяжесть, специфические симптомы и прогрессирование этих расстройств сильно различаются. Почти все известные формы ВНЧС наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
• Врожденные миопатии представляют собой группу мышечных нарушений (миопатий), которые присутствуют при рождении (врожденные). Эти расстройства характеризуются мышечной слабостью, потерей мышечного тонуса (гипотония), снижением рефлексов и задержкой достижения двигательных вех (например, ходьбы). При некоторых заболеваниях мышечная слабость прогрессирует и может привести к опасным для жизни осложнениям. Эта группа состояний включает заболевание центрального стержня, доброкачественную центральную миопатию, миопатию гиалиновых тел, центральную ядерную миопатию и врожденную структурную миопатию с дисбалансом типов мышечных волокон. Врожденные миопатии обычно появляются в неонатальном периоде, но могут проявиться и значительно позже, даже во взрослом возрасте. В большинстве случаев эти нарушения наследуются по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Диагноз ставится на основании микроскопического исследования мышечной ткани.

Дополнительные аномалии учитываются при дифференциальной диагностике спинальной мышечной атрофии, включая множественный врожденный артрит, адренолейкодистрофию и врожденную миастению.

Диагностика

Диагноз СМА можно заподозрить на основании подробного опроса пациента, тщательного клинического обследования и выявления характерных симптомов. Диагноз может быть подтвержден молекулярно-генетическим тестированием, которое может определить наличие мутации в гене SMN. SMN вызывается частичной или полной потерей гена SMN, и примерно у 95% больных имеются делеции обеих копий определенной части (экзон 7 или экзон 8) гена. Около 5% больных будут иметь делецию экзона 7 в одной копии гена SMN и другую мутацию в другой копии гена SMN.

До того, как стало доступным молекулярное тестирование, диагностика проводилась с помощью электронейромиографии (нейрофизиологическое исследование мышц) и микроскопического исследования образцов пораженной мышечной ткани (биопсия).

Тест на носительство гена СМА – это молекулярно-генетический тест, т.е. ДНК-диагностика, определяющая количество копий гена SMN, в которых присутствуют экзоны 7 и 8.

Стандартные методы лечения

Болезнь Верднига-Гоффмана неизлечима. Лечение направлено на конкретные симптомы для каждого пациента. Вам может понадобиться команда специалистов для лечения.

Нуцинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на выживание мотонейронов-2 (SMN2) и одобренный FDA для лечения СМА у взрослых и детей. Его вводят внутрикожно. Он увеличивает включение экзона 7 в мессиановую рибонуклеиновую кислоту (мРНК) SMN2 и способствует выработке полезного белка SMN.

— Поддерживающее лечение.

Препараты, обычно используемые для облегчения симптомов, включают фенилбутират, вальпроевую кислоту, альбутерол и гидроксимочевину. К сожалению, клинические испытания не продемонстрировали каких-либо убедительных доказательств того, что эти препараты предотвращают прогрессирование заболевания. Лечение направлено на контроль симптомов. Симптоматическое лечение направлено на поддержку кормления, дыхания и двигательной слабости.

Проблемы с кормлением.

У младенцев часто возникают проблемы с кормлением, у них может развиться недоедание или аспирационная пневмония из-за затрудненного глотания. Чрескожная эндоскопическая гастростомическая трубка (ЧЭГ) может помочь при кормлении.

Проблемы с дыханием.

Первоначально детям может потребоваться неинвазивная вентиляция легких, поскольку заболевание поражает дыхательные мышцы. По мере ухудшения симптомов может потребоваться трахеостомия и респиратор.

Двигательная слабость.

Физиотерапия и трудотерапия могут помочь вам растянуть, укрепить мышцы и свести к минимуму контрактуры. Хирургические процедуры и экстракты для лечения сколиоза могут быть полезными.

Прогноз

Прогноз при болезни Верднига-Гоффмана очень неблагоприятный. Заболевание появляется в возрасте до 6 месяцев и представляет собой прогрессирующее мышечное заболевание, часто приводящее к преждевременной смерти. Большинство больных умирают преждевременно в младенчестве или раннем детстве, часто в возрасте до 2 лет. Это наиболее распространенная генетическая причина детской смертности.

Осложнения

• Ортопедические осложнения часто возникают в результате гипотонии, мышечной слабости и истощения.Часто встречаются сколиоз, контрактуры суставов и анкилоз.Физическая и трудовая терапия, ортопедическая хирургия и лифты могут помочь справиться с этими симптомами.
• Аспирационная пневмония может развиться на фоне паралича седалищного нерва.
• Недоедание является распространенным осложнением, вторичным по отношению к затрудненному глотанию.