Рост фолликула яичника и последующая овуляция зрелой яйцеклетки являются ключевыми процессами, обеспечивающими готовность женской репродуктивной системы к зачатию. Нарушение этого естественного механизма — одна из самых частых причин бесплодия. Все программы ЭКО включают этап стимуляции роста фолликулов для индукции гиперовуляции.
В зависимости от используемого протокола оно проводится с биологической матерью или донором яйцеклеток. Фолликулометрия всегда проводится для отслеживания количества созревающих фолликулов, их размера и готовности к овуляции.
Немного теории
Фолликул — это особое образование в яичнике, состоящее из ооцита первого порядка (незрелая яйцеклетка) и нескольких окружающих его слоев особых клеток. Они являются основным структурным компонентом женских половых желез, выполняющим эндокринную и репродуктивную функции.
Пузырьки еще располагаются внутриутробно. Они основаны на оогониуме, первичных половых клетках, которые мигрируют в эмбриональный яичник примерно на 6 неделе беременности. После мейотического деления и пролиферации из этих предшественников образуются ооциты первого порядка. Эти незрелые половые клетки покрыты кубитальным эпителием и образуют так называемый примордиальные пузырьки. Они остаются в спящем состоянии до тех пор, пока у девочки не начнется половое развитие.
Затем примордиальные пузырьки трансформируются в преантральные, антральные и преовуляторные пузырьки. Этот процесс называется фолликулогенезом. В нормальных условиях она заканчивается овуляцией — выходом зрелой яйцеклетки, готовой к оплодотворению. На месте фолликула яичника образуется эндокринно-активное желтое тело.
Как только происходит оплодотворение, оно поддерживается хорионическим гонадотропином. Вырабатываемый им прогестерон способствует продлению беременности. Во всех остальных случаях желтое тело сжимается перед началом менструации. Сопутствующее резкое падение уровня прогестерона провоцирует наступление менструации с отторжением расширенного железистого (функционального) слоя эндометрия.
Возможно, зрелый фолликул не овулирует. Однако он все еще может увеличиваться в размерах, превращаясь в фолликулярную кисту с уменьшенным ооцитом. Эти образования можно изолировать и постепенно рассасывать. Однако иногда кисты сохраняются длительное время, искажая поверхность органа. В этом случае это называется синдромом поликистозных яичников. Такой диагноз является прогностическим для зачатия и обычно сопровождается стойкими дисгормональными нарушениями и бесплодием.
Сколько фолликулов в яичниках?
Не все фолликулы в яичниках, которые были изначально введены внутриутробно, доживают до полового созревания и продолжают развиваться. Около двух третей из них умирают и распускаются. Этот естественный процесс называется апоптозом или атрезией. Он начинается, как только формируются половые железы, и продолжается на протяжении всей жизни. У девочки рождается примерно 1-2 миллиона первичных фолликулов. В начале полового созревания их среднее количество составляет 270-500 тысяч, а за весь репродуктивный период у женщины происходит овуляция всего около 300-500 фолликулов.
Сумма всех фолликулов, способных к дальнейшему развитию, называется резервом яичников. Он измеряет продолжительность репродуктивного периода женщины и менопаузы, количество продуктивных (овуляторных) менструальных циклов и общую способность к повторному зачатию.
Процесс постепенного истощения овариального резерва фиксируется в среднем после 37-38 лет. Это означает не только снижение способности женщины к естественному зачатию, но и начало естественного снижения уровня основных половых гормонов. Прекращение развития фолликулов в яичниках означает начало менопаузы. Он может быть естественным, ранним и ятрогенным.
Преждевременному исчезновению яичников способствуют курение и злоупотребление алкоголем, работа в вредных для здоровья отраслях, облучение органов малого таза (включая лучевую терапию) и химиотерапию. Воспалительные заболевания с изменениями ткани яичников также имеют большое значение.
Определение овариального резерва — важнейший тест в диагностике женского бесплодия. Необходимо оценить экономическую эффективность консервативного лечения, вероятность наступления естественной беременности и целесообразность включения женщины в протокол с гиперовуляторной стимуляцией.
Ключевые моменты фолликулогенеза
Фолликулогенез состоит из нескольких этапов (фаз).
Фаза превращения прекардиального пузырька в прекардиальный пузырь
Этот процесс начинается в подростковом возрасте, зависит от гонадотропинов и длится более 4 месяцев. Происходит активный рост ооцита. На его поверхности появляется блестящая оболочка (zona pellucida), которая заключается в синтезе 4 типов специальных сложных гликопротеинов созревающим ооцитом. Сам фолликул увеличивается в размерах и приобретает внешнюю соединительнотканную оболочку. Сейчас его называют преантральным или изначальным. Во время этой фазы одновременно может присутствовать до 10-15 фолликулов яичников.
Фаза образования антрального пузыря
Ооцит продолжает увеличиваться в размерах, а эпителиальные клетки вокруг него активно размножаются и начинают выделять жидкость. При этом в фолликуле происходят структурные изменения — образуется полость, в ней образуются гормонально активные зернистые клетки, формируется внешняя и внутренняя эпителиальная оболочка.
Эта стадия также характеризуется началом функции эндокринных фолликулов. Клетки его внутренней оболочки выделяют андрогены, которые в гранулярном слое превращаются в эстрогены. У женщины за один цикл может развиться несколько антральных фолликулов. Но только один доминантный фолликул обычно переходит на следующую стадию, а остальные уменьшаются. Если одновременно созревают несколько фолликулов, существует вероятность многоплодной беременности.
Фаза образования пузырьков Граафа
Постепенно количество фолликулярной жидкости увеличивается, она выталкивает весь эпителий и яйцеклетку на периферию. Фолликул быстро растет и начинает выпирать наружу через внешнюю оболочку яичника. Яйцеклетка внутри нее находится на периферии, в так называемом холмике яичников. Примерно за 2 дня до овуляции количество выделяемого эстрогена значительно увеличивается. Это запускает высвобождение лютеинизирующего гормона гипофизом в петле обратной связи, которая запускает процесс овуляции. На поверхности пузырька Граафа имеется локальная выпуклость (стигма). Здесь происходит овуляция фолликула яичника (разрыв).
В результате овуляции готовая к оплодотворению яйцеклетка покидает яичник и попадает в брюшную полость. Здесь он улавливается ворсинками маточных труб и продолжает свой естественный путь к сперматозоиду.
Как оценивают «правильность» фолликулогенеза?
Этапы фолликулогенеза четко связаны с днями яичникового и менструального циклов. При этом они зависят не от возраста и расы женщины, а от ее эндокринного состояния.
Рост и развитие фолликула яичника в первую очередь регулируется фолликулостимулирующим гормоном гипофиза. Его начинают производить только в начале периода созревания. В какой-то момент фолликулогенез дополнительно контролируется половыми гормонами, которые вырабатываются клетками стенки самого развивающегося фолликула.
Любой гормональный дисбаланс может нарушить созревание ооцитов и овуляцию. Однако измерение уровня гормонов не всегда дает врачу всю необходимую информацию, хотя позволяет выявить ключевые эндокринные нарушения. Поэтому диагностика нарушений фолликулогенеза — важнейший этап обследования женщины на этапе планирования беременности и определения причины бесплодия.
В этом случае врача интересует размер фолликула и то, достиг ли он стадии пузыря Граафа. Обязательно следить за тем, происходит ли овуляция и образуется ли достаточно большое желтое тело. В случае ановуляторных циклов определяется максимальный размер развивающихся фолликулов.
Доступным, информативным и технически простым методом является фолликулометрия. Это называется мониторинг созревания фолликулов с помощью УЗИ. Он проводится в амбулаторных условиях и не требует специальной подготовки женщины. Фолликулометрия — это динамический тест. Чтобы достоверно отслеживать изменения в яичниках, необходимо провести несколько повторных ультразвуковых исследований.
Во время фолликулометрии специалист определяет количество, расположение и диаметр зрелых фолликулов, следит за образованием доминирующего фолликула, определяет размер фолликула перед овуляцией. На основании этих данных можно предсказать наиболее благоприятный день цикла для естественной беременности.
В протоколах ЭКО этот мониторинг позволяет оценить реакцию на продолжающуюся гормональную терапию, установить дату введения препаратов, стимулирующих овуляцию, а затем произвести сбор яйцеклеток. Ключевым параметром фолликулометрии является размер фолликула в каждый день цикла.
Нормы фолликулогенеза
Фолликулометрия проводится в определенные дни цикла, соответствующие ключевым этапам фолликулогенеза. Данные, полученные в результате повторных исследований, сравниваются со среднестатистическими стандартами. Какого размера должен быть фолликул в каждый день менструального цикла яичников? Какие отклонения допустимы?
Нормальный размер фолликулов в разные дни цикла у 30-летней женщины с 28-дневным циклом, не принимающей оральные контрацептивы и не получающей лечения гормональной стимуляцией овуляции:
- В дни 1-4 цикла имеется несколько антральных фолликулов, каждый менее 4 мм в диаметре. Они могут располагаться в одном или обоих яичниках. Их количество зависит от возраста женщины и овариального резерва. Это нормально, если одновременно созревает не более 9 антральных фолликулов в обоих яичниках.
- На 5-й день цикла антральные фолликулы достигают размеров 5-6 мм. Их развитие довольно равномерное, но уже на этом этапе возможна атрезия некоторых фолликулов.
- На 7-е сутки определяется доминантный фолликул, размер его в среднем 9-10 мм. Именно он начинает активно развиваться. Оставшиеся фолликулы будут постепенно сокращаться, и их можно будет обнаружить в яичниках и во время овуляции.
- На 8-й день цикла размер доминантного фолликула достигает 12 мм.
- На 9 день фолликул вырастает до 14 мм. В нем четко обозначена альвеолярная полость.
- На 10-е сутки размер достигает 16 мм. Остальная часть пузыря продолжает сокращаться.
- На 11 день фолликул вырастает до 18 мм.
- 12 день — размер продолжает увеличиваться за счет альвеолярной полости и достигает 20 мм.
- День 13 — диаметр фолликула Граафа составляет 22 мм (это минимальный размер фолликула для овуляции в естественном цикле). На одном из полюсов — клеймо.
- 14 день — овуляция. Везикула обычно разрывается, когда достигает диаметра 24 мм.
Отклонения от этих нормативных показателей в сторону снижения прогностически неблагоприятны. Однако при оценке результатов фолликулометрии следует учитывать продолжительность естественного цикла женщины. Иногда происходит ранняя овуляция. Таким образом, фолликулы достигают необходимого размера на 8-12 день цикла.
Размер фолликулов при ЭКО
Во время протоколов ЭКО овуляция индуцируется и заранее запланирована с медицинской точки зрения.
