Что такое синдром Блума?
Синдром Блума, также известный как синдром Блума-Торре-Мачайкика или врожденная телеангиэктатическая эритема, представляет собой редкий генодерматоз, характеризующийся нестабильностью генома и предрасположенностью к развитию различных видов рака. Синдром Блума вызывается мутациями в гене BLM, которые вызывают образование аномального белка ДНК-хеликазы. Наиболее характерными признаками являются: внутриутробное отсутствие роста, легкий иммунодефицит, чрезмерная фоточувствительность с волчаночноподобными поражениями кожи на лице, сахарный диабет 2 типа и гипогонадизм. Повышенный риск малигнизации при синдроме Блума приводит к сокращению продолжительности жизни и увеличению патологического поражения у больных.
Признаки и симптомы
Наиболее последовательным клиническим симптомом синдрома Блума, наблюдаемым на всех этапах жизни, является плохой рост, который влияет на рост, вес и окружность головы. Этот дефицит роста начинается до рождения, и пораженный плод обычно меньше, чем обычно для гестационного возраста. Средняя масса тела при рождении больных мальчиков составляет 1760 г (от 900 до 3189 г), а девочек — 1754 г (от 700 до 2892 г). Однако пропорции тела правильные. Средний рост взрослых пациентов мужского и женского пола составляет 149 см (диапазон 128–164 см) и 138 см (диапазон 115–160 см) соответственно.
Хотя внешний вид людей с этим заболеванием различается и может быть неотличим от здоровых людей того же возраста и размера, младенцы и взрослые с синдромом Блума, как правило, имеют явно узкие голову и лицо, но имеют нормальные пропорции тела. Из-за скудного подкожного жира могут торчать нос и/или уши. Несмотря на очень маленькую окружность головы, большинство пациентов интеллектуально нормальны.
Более подробная информация о симптомах приведена ниже в разделе «История и физика».
Причины
Синдром Блума — редкое аутосомно-рецессивное заболевание хромосомной нестабильности. Это расстройство связано с мутациями в гене BLM, расположенном на 15q26.1. Ген BLM кодирует геликазу BLM, которая образует комплекс с двумя другими белками, ДНК-топоизомеразой IIIα и RMI. Мутации в гене BLM вызывают ошибки в репликации ДНК и приводят к большему количеству перестроек и хромосомных разрывов. В результате высокой степени нестабильности генома люди с синдромом Блума подвержены повышенному риску развития злокачественных опухолей.
Эпидемиология
Синдром Блума является крайне редким заболеванием у большей части населения — в реестре синдрома Блума за 2018 год всего 281 пациент. Чаще всего он описывался у еврейского населения ашкенази. Они составляют 25% пациентов во всем мире (примерно 1% евреев-ашкенази являются носителями мутации BLMAsh). В США зарегистрировано около 170 случаев. Дети, родители которых являются родственниками, имеют более высокую заболеваемость расстройством, чем население в целом. Небольшое преобладание мужчин.
Патофизиология
Ген BLM кодирует геликазу RecQ, RECQL3, также известную как белок синдрома Блума. Гелициды раскручивают двухцепочечную и многоцепочечную ДНК или РНК во время репликации и транскрипции. В частности, семейство хеликаз RECQ действует как хранитель генома, поддерживая стабильность ДНК в ответ на репликацию, транскрипцию и теломерный стресс. Это семейство геликаз высоко консервативно у всех видов, и у млекопитающих имеется пять RECQ-подобных (RECQL) геликаз. Из пяти геликаз RECQL три были связаны с прогероидными и/или канцерогенными заболеваниями у людей. К ним относятся синдром Блума, синдром Вернера и синдром Ротмунда-Томсона с мутациями в BLM, WRN и RECQL4 соответственно. Мутантные хеликазы RECQL оказывают вредное воздействие на геном из-за нарушения регуляции разворачивания ДНК. В частности, скорость обмена сестринскими хроматидами увеличивается в 10 раз у больных с синдромом Блума. Более того, частота хромосомных разрывов и перестроек при синдроме Блума дополнительно подчеркивает важную роль геликаз RECQL в регуляции генома.
Гистопатология
Гистопатологическая картина при синдроме Блума часто имитирует картину красной волчанки. Имеется четкая вакуолярная граница с дегенерацией базального разжижения, облитерацией ретикулярных гребней и закупоркой фолликулов. Утолщение базальной мембраны может быть или не быть видимым. В дерме отмечается умеренная поверхностная инфильтрация лимфоцитами, преимущественно Т-лимфоцитами, расширение капилляров также происходит в сосочковом слое дермы. Прямая иммунофлюоресценция показывает неспецифические отложения IgM вдоль зоны базальной мембраны пораженной кожи.
Диагностика
— История и физика.
Для людей с синдромом Блума характерна тяжелая пренатальная и постнатальная задержка роста, микроцефалия и черты лица (килевидная форма, гипоплазия скул, выступающие вперед носы и приподнятые уши). Часто также отмечается высокий голос и отсутствие верхних боковых резцов. Родители детей с синдромом Блума часто обращаются за медицинской помощью из-за небольшого роста и стройных размеров тела. Поэтому карликовость часто неправильно диагностируется у таких детей.
Кожные особенности — фотосенсибилизация и характерная волчаночноподобная сыпь на скулах. Индуцированная УФ-излучением эритематозная эритема может также возникать и в других местах, подвергающихся воздействию солнечного света, например, на предплечьях и тыльной стороне кистей. Телеангиэктазии и пойкилодермия появляются в начале первого или второго года жизни в ответ на воздействие солнца. Небольшие скопления телеангиэктазий часто появляются в сыпи и на склере глаз. Другие кожные симптомы включают потрескавшиеся губы, молочные пятна и четко очерченные очаги дисхромии (гипо- и гиперпигментация).
Другие аномалии включают гипогонадизм, мужское бесплодие, преждевременную менопаузу у женщин, умственную отсталость и инсулиннезависимый сахарный диабет с поздним началом. Пациенты имеют легкий иммунодефицит, приводящий к рецидивирующему среднему отиту и сино-легочным инфекциям в младенчестве. Это связано со сниженным уровнем иммуноглобулинов плазмы, включая IgA, IgM и иногда IgG. Тяжелое обезвоживание может возникнуть в младенчестве из-за рвоты, диареи и гастроэзофагеального рефлюкса. Аспирация при рефлюксной болезни может способствовать увеличению заболеваемости пневмонией и развитию хронических заболеваний легких у этих пациентов. Легочная недостаточность является второй ведущей причиной смерти в этой популяции.
Больные с синдромом Блума имеют высокую предрасположенность к различным злокачественным новообразованиям. Почти у 50% пациентов с синдромом Блума в какой-то момент жизни будет диагностирован рак. В среднем опухоль развивается в более молодом возрасте, чем в общей популяции. У больных могут быть множественные независимые первичные опухоли разного типа и локализации. Средний возраст постановки диагноза рака составляет 23 года, а смерть обычно наступает в возрасте до 30 лет. Лейкозы (миелоидные или лимфоидные) и неходжкинские лимфомы являются наиболее распространенными видами рака в первые два десятилетия жизни (средний возраст 20 лет). Лимфомы встречаются в 150-300 раз чаще, чем у здорового населения. К сожалению, у 10% пациентов развивается вторая злокачественная опухоль. Это могут быть опухоли легких, пищеварительного тракта (особенно толстой кишки), молочной железы, печени, кожи (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома), остеосаркома, ретинобластома и опухоли головного мозга. Осложнения злокачественных опухолей являются ведущей причиной смерти.
— Тесты.
В случае клинического подозрения диагноз синдрома Блума подтверждается цитогенетическим анализом, показывающим повышенное количество сестринских хроматидных обменов или квадрупольных конфигураций в лимфоцитах или фибробластах. Также может быть выполнен целевой анализ мутаций. Генетическое и пренатальное тестирование рекомендуется для популяции носителей высокого риска.
Лабораторные исследования включают общий анализ крови с дифференцировкой на низконормальные лимфоциты. Эти пациенты часто имеют повышенные эффекторные Т-клетки памяти, но подавленные В-клетки памяти. Уровни IgM, IgA и иногда IgG в сыворотке снижены.
Лечение
Мультидисциплинарный подход особенно важен в лечении таких пациентов. Из-за редкости и сложности состояния нет единого мнения о ведении или лечении. Потребление жидкости в период новорожденности необходимо тщательно контролировать, чтобы предотвратить опасную для жизни дегидратацию. Дополнительное питание через гастростому может быть полезным для предотвращения обезвоживания и недостаточности питания, но, по-видимому, не улучшает линейный рост. Введение гормона роста оказалось неэффективным для увеличения роста или скорости роста взрослых. Это также может увеличить риск развития рака. Для лечения инфекций используются соответствующие антибиотики. У пациентов со значительным иммунодефицитом может применяться заместительная терапия иммуноглобулинами. Сахарный диабет требует тщательного наблюдения эндокринолога.
Согласно одному исследованию, следует избегать гематологического скрининга злокачественных новообразований у детей из-за отсутствия прогностических преимуществ ранней диагностики. Тем не менее, взрослые получают пользу от удаления рака на ранней стадии, и рекомендуется ежегодный скрининг на рак груди, шейки матки и толстой кишки. Из-за высокого риска хромосомного распада облучение должно быть сведено к минимуму. МРТ и УЗИ следует использовать вместо компьютерной томографии и рентгена при скрининге и диагностике рака. Из-за риска повышенной токсичности химиотерапевтических средств может потребоваться коррекция дозы. В частности, было показано, что 5-фторурацил вызывает более высокий уровень фрагментации ДНК. Лучевой терапии следует избегать. Доказано, что протонная лучевая терапия является более безопасной альтернативой лучевой терапии.
Прогноз
Многие пациенты с синдромом Блума доживают до зрелого возраста. Средний возраст смерти составляет 26 лет, чаще всего вследствие осложнений опухолевого заболевания. Второй по распространенности причиной смерти являются хронические заболевания легких.
Осложнения
Пациенты часто испытывают серьезное угнетение костного мозга и токсичность даже при сниженных дозах химиотерапии и облучения. Следовательно, злокачественные опухоли очень трудно поддаются лечению; хотя протонная лучевая терапия имела некоторый успех. Однако даже пациенты в стадии ремиссии рака часто умирают от осложнений пневмонии, хронических заболеваний легких, печени и сепсиса.
